Standard therapy là gì

Advanced therapy medicinal products (ATMPs) are medicines for human use that are based on genes, tissues or cells. They offer groundbreaking new opportunities for the treatment of disease and injury.

ATMPs can be classified into three main types:

• gene therapy medicines: these contain genes that lead to a therapeutic, prophylactic or diagnostic effect. They work by inserting 'recombinant' genes into the body, usually to treat a variety of diseases, including genetic disorders, cancer or long-term diseases. A recombinant gene is a stretch of DNA that is created in the laboratory, bringing together DNA from different sources;
• somatic-cell therapy medicines: these contain cells or tissues that have been manipulated to change their biological characteristics or cells or tissues not intended to be used for the same essential functions in the body. They can be used to cure, diagnose or prevent diseases;
• tissue-engineered medicines: these contain cells or tissues that have been modified so they can be used to repair, regenerate or replace human tissue;

In addition, some ATMPs may contain one or more medical devices as an integral part of the medicine, which are referred to as combined ATMPs. An example of this is cells embedded in a biodegradable matrix or scaffold.

For detailed definitions of the different groups of advanced therapy medicinal products, refer to Regulation (EC) No 1394/2007 and Directive 2001/83/EC.

In April 2020, EMA'sCommittee for Advanced Therapies (CAT) advised patients and the general public to beware of unproven cell-based therapies.

This followed the appearance of advertisements for cell therapies as cures for serious conditions across the European Union in early 2020.

In its statement, the CAT warned against the use of unregulated cell-based therapies, which may be ineffective and increase the risk of serious adverse reactions.

• 
  EMA warns against using unproven cell-based therapies  (28/04/2020)

Healthcare providers should explain the benefits and risks of the cell-based therapies that they are providing to patients, as well as confirming that regulatory authorities have approved their use.

Anyone with doubts can contact EMA or their national competent authority.

The CAT’s statement replaces a statement it issued in 2010 following reports of unregulated stem-cell therapies being offered to patients.

All advanced therapy medicines are authorised centrally via the European Medicines Agency (EMA). They benefit from a single evaluation and authorisation procedure.

As with all medicines, the Agency continues to monitor the safety and efficacy of advanced therapy medicines after they are approved and marketed. The Agency also gives scientific support to developers to help them design pharmacovigilance and risk management systems used to monitor the safety of these medicines.

In October 2017, the European Commission and EMA published a joint action plan on ATMPs, which aims to streamline procedures and better address the specific requirements of ATMP developers.

• First published: 20/10/2017

  Last updated: 10/07/2020

The Agency's Committee for Advanced Therapies (CAT) plays a central role in the scientific assessment of advanced therapy medicines. It provides the expertise that is needed to evaluate advanced therapy medicines.

During the assessment procedure, the CAT prepares a draft opinion on the quality, safety and efficacy of the advanced therapy medicine. It sends this to the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Based on the CAT opinion, the CHMP adopts an opinion recommending or not the authorisation of the medicine by the European Commission. The European Commission makes its final decision on the basis of the CHMP opinion.

The CAT also:

Stem cells are naturally occurring cells in the body that have the ability to divide and produce a range of different cell types. Stem cells are important in the growth and development of the body, as well as in repair after injury. 

Stems cells are categorised as ATMPs when these cells undergo substantial manipulation or are used for a different essential function. They can be somatic-cell therapy products or tissue-engineered products, depending on how the medicine works in the body.

EMA follows research into the use of stem cells in medicines very closely and is responsible for assessing marketing authorisation applications for medicines containing stem cells.

The Agency has been advising developers of stem cell-based medicines for a number of years:

In February 2011, the Agency published a reflection paper on stem cell-based medicinal products . The paper stressed the fact that developers of stem-cell based medicines need to pay close attention to the way the medicines are manufactured, to ensure that the final medicine is as consistent and reproducible as possible. Pre-clinical and clinical testing also needs to take account of the cells' properties, ensuring that the possible risks of tumour development and rejection by the body are studied adequately and balanced against their benefits for patients.

The reflection paper was adopted by the CAT on 14 January 2011. This followed a public consultation between March and June 2010 and discussion at a public workshop in May 2010 involving 230 participants from academia, industry and regulatory authorities.

For more information, see the draft reflection paper and the overview of comments received .

Điều trị bệnh nguyên cũng có thể thành công trong xơ gan mất bù, nhưng tác dụng hiệu quả mang lại thì khác xa nhau tùy vào giai đoạn điều trị.

Tóm tắt

Những hiểu biết mới về nền tảng sinh lý bệnh của xơ gan giai đoạn tiến triển với biểu hiện bằng đáp ứng viêm hệ thống liên quan đến rối loạn chức năng tuần hoàn đã cung cấp một mô hình hiệu quả cho việc quản lý những bệnh nhân này, với mục tiêu là giảm thiểu những đợt bùng phát của bệnh bằng cách ngăn chặn sự khởi phát của các biến chứng thường gặp bao gồm cả suy đa cơ quan. Những can thiệp này cuối cùng sẽ cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài sống còn của bệnh nhân đồng thời giảm chi phí chăm sóc y tế.

Bên cạnh điều trị nguyên nhân, các mục tiêu trên có thể đạt được bằng các biện pháp đối kháng liên tục với các yếu tố sinh lý bệnh chủ chốt, như tăng áp cửa, chuyển vị vi khuẩn bất thường từ ruột, đáp ứng viêm toàn thân, rối loạn chức năng tuần hoàn và thay đổi các đáp ứng miễn dịch.

Ngoài các phương pháp trị liệu mới, các mục tiêu này có thể đạt được bằng cách sử dụng các loại thuốc đã được sử dụng ở những bệnh nhân xơ gan với các chỉ định khác hoặc trong bệnh cảnh lâm sàng khác, bao gồm thuốc kháng sinh đường uống không hấp thụ, thuốc ức chế beta không chọn lọc, albumin người và statin.

1. Tổng quan

Ở bệnh nhân xơ gan còn bù đã có những tiến triển âm thầm của tăng áp tĩnh mạch cửa và những xáo trộn cấu trúc gan, mặc dù xơ gan còn bù thường không có triệu chứng. Bốn biến chứng được xem như là dấu mốc biến đổi từ xơ gan còn bù thành mất bù phát triển với tỷ lệ 5 - 7% hàng năm, bao gồm: báng bụng, xuất huyết tiêu hóa do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản dạ dày, bệnh não gan và vàng da nặng.

Xơ gan mất bù còn là một dấu mốc quan trọng trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan: tỷ lệ sống sót trung bình của xơ gan còn bù vượt qua 12 năm giảm xuống còn 2 năm sau khi mất bù [1]. Tuy nhiên, những biện pháp trị liệu có thể giúp cải thiện sống còn cho bệnh nhân xơ gan mất bù là một nhu cầu quan trọng vẫn chưa được đáp ứng đúng mức.

2. Nền tảng sinh lý bệnh

Giãn mạch máu ngoại vi là giả thuyết được đưa ra lần đầu vào năm 1988 và được xem như là sinh lý bệnh nền tảng của nhiều biến chứng xơ gan mặc dù không phải là tất cả [2]. Khi động mạch nội tạng giãn dẫn đến thể tích máu hiệu quả giảm, điều này làm kích hoạt hệ thống bù trừ như trục renin-angiotesin-aldosteron, hệ thần kinh giao cảm và arginine-vasopressin kết quả là co mạch hệ thống và lưu giữ muối nước [2].

Hơn nữa, giả thuyết giãn mạch máu có thể giải thích sự phát triển các đặc điểm chính của xơ gan mất bù, bao gồm giữ lại natri và nước, hình thành cổ trướng, giảm tưới máu thận và tăng cung lượng tim. Gần đây trong các giai đoạn tiến triển của xơ gan, sự suy giảm tương đối cung lượng tim được đề cập bởi bệnh cơ tim xơ gan làm nặng thêm tình trạng giảm thể tích máu hiệu quả, cuối cùng dẫn đến hạ natri máu và hội chứng gan thận.

Cơ chế gây giãn mạch đã được xác định là do tổng hợp các chất giãn mạch một cách bất thường ở lớp nội mạc, bao gồm: oxit nitric, carbon monoxide, prostacyclin và endocannabinoids[3]. Cơ chế bên dưới của những xáo trộn này là khái niệm dịch chuyển vi khuẩn (bacterial translocation), đó là sự di chuyển vi khuẩn và những sản phẩm của nó từ ruột đến các hạch mạc treo và các tạng bên ngoài ruột[4]. Ba yếu tố làm xuất hiện sự dịch chuyển vi khuẩn đó là: tăng áp lực tĩnh mạch cửa, những thay đổi về thành phần và số lượng hệ vi sinh đường ruột cũng như là suy giảm cơ chế bảo vệ của hệ miễn dịch ở thành ruột và các hạch lympho lân cận.

Sự lan tràn vi khuẩn và các sản phẩm vi khuẩn vào hệ thống, được biết đến với thuật ngữ các mẫu phân tử liên quan bệnh (pathogenassociated molecular patterns - PAMPs), sẽ kích hoạt các tế bào miễn dịch tiết ra các cyctokine và chemokine như: TNF, IL-6, IL-8 và CX3C-chemokine ligand 1 (CX3CL1), kèm theo là các hợp chất hoạt động oxy và nitơ (reactive oxygen and nitrogen species) [5]. Những chất này gây ra hiện tượng viêm và oxy hóa dẫn đến phóng thích các chất giãn mạch lớp nội mạc.

Cùng với cơ chế tương tự, gan là nơi xảy ra tình trạng viêm cùng với hoại tử tế bào, chết tế bào có chương trình sau đó phóng thích vào hệ thống các mẫu phân tử liên quan nguy hiểm nội sinh (endogenous danger-associated molecular patterns - DAMPs). Viêm hệ thống có thể làm tổn thương trực tiếp mô và tế bào, nó xảy ra độc lập và đồng thời với cơ chế giãn mạch làm phát triển suy đa tạng ở xơ gan mất bù. Trong đó viêm hệ thống đóng vai trò chủ đạo đưa đến sự phát triển của suy gan cấp trên nền mạn tính [6].

Siêu âm đàn hồi mô gan Fibroscan thế hệ mới nhất và hiện đại nhất tại Việt Nam đã triển khai tại khoa Nội Tiêu Hoá bệnh viện Nhân Dân 115. Kỹ thuật giúp đánh giá xơ hoá gan và gan nhiễm mỡ có độ chính xác cao.

3. Điều trị nguyên nhân

Điều trị bệnh nguyên cũng có thể thành công trong xơ gan mất bù, nhưng tác dụng hiệu quả mang lại thì khác xa nhau tùy vào giai đoạn điều trị. Việc ức chế sự nhân lên của vi rút viêm gan B (HBV) có thể cải thiện điểm Child–Pugh từ 49 - 76% bệnh nhân, nhưng việc giảm tỷ lệ tử vong không đạt được trong tất cả các nghiên cứu và khoảng một phần ba số bệnh nhân đã chết trong thời gian theo dõi trung bình khoảng 2 năm [7]. Hiệu quả tuyệt vời và độ an toàn cao của các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAAs) đã giúp tích cực trong điều trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù do vi rút viêm gan C (HCV)[8]. Trong vòng vài tháng, mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) và điểm số Child – Pugh đã cải thiện rõ rệt từ 30 - 50% bệnh nhân. Ở bệnh nhân xơ gan mất bù do rượu, mặc dù khó đạt được, việc kiêng rượu vẫn là nền tảng điều trị, điều này làm chậm tiến triển bệnh và tăng khả năng điều trị hiệu quả, bao gồm cả ghép gan.

Tuy nhiên, giống như những bệnh nhân xơ gan do vi rút, chỉ có khoảng 60% những người kiêng rượu cải thiện bệnh của họ. Dù điều trị bệnh nguyên thành công, xơ gan vẫn tiếp tục tiến triển khi nó đạt đến điểm không thể hồi phục. Khi điểm MELD ≥18 ở bệnh nhân xơ gan mất bù do HCV khi điều trị DAA có giá trị tiên đoán độc lập về khả năng sống còn xấu hơn[8]. Tỷ lệ sống sót sau 2 năm của bệnh nhân xơ gan mất bù liên quan đến HBV với ức chế sự nhân lên của vi rút là 83%, nhưng tỷ lệ này giảm xuống còn 64% ở những bệnh nhân thuộc nhóm Child – Pugh C[9].

4. Điều trị dựa trên những cơ chế thượng lưu4.1. Cơ chế tăng áp cửa

4.1.1. Thông cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong (TIPS)

Phương pháp điều trị hiệu quả nhất để giảm áp lực tĩnh mạch cửa là đặt TIPS. Bên cạnh những hệ quả về huyết động, nhiều bằng chứng cho thấy phản ứng viêm giảm sau khi đặt TIPS [10]. Các chỉ định lâm sàng chính hiện nay đối với đặt TIPS là xuất huyết do giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày và những đợt tái phát (tái phát ít nhất ba lần trong 12 tháng qua) hoặc báng bụng kháng trị.

4.1.2. Thuốc ức chế thụ thể beta (beta-blocker) không chọn lọc (NSBB)

Những loại thuốc này làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa và là cơ sở chính cho điều trị dự phòng tiên phát và thứ phát của xuất huyết do giãn tĩnh mạch[11]. Hiệu quả này chủ yếu đạt được bằng cách chặn các thụ thể β1-adrenergic, làm giảm dòng chảy động mạch tạng bằng cách giảm cung lượng tim. Ngoài ảnh hưởng của chúng đối với huyết động học, NSBB còn có một số tác dụng tiềm năng quan trọng khác đối với tất cả các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến chuyển dịch vi khuẩn, bao gồm tăng tính thấm ruột, làm chậm nhu động ruột, phát triển quá mức của vi khuẩn và rối loạn miễn dịch của hàng rào ruột.

Một phân tích tổng hợp cho thấy NSBB là điều trị dự phòng tiên phát hoặc thứ phát của xuất huyết giãn tĩnh mạch có liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, một tác động độc lập với đáp ứng huyết động[12].Tác dụng của NSBB ở bệnh nhân suy gan cấp trên nền mạn tính gần đây đã được đánh giá bằng một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được công bố năm 2017 cho thấy bệnh nhân suy gan cấp trên nền mạn tính không có hoặc giãn tĩnh mạch thực quản ít được phân phối ngẫu nhiên với carvedilol hoặc giả dược: carvedilol làm giảm tỷ lệ tổn thương thận và nhiễm trùng thận cấp tính và cải thiện khả năng sống sót vào ngày 28 nhưng không phải vào ngày 90[13].

Giãn vỡ tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan mất bù

4.2. Cơ chế chuyển vị vi khuẩn
4.2.1. Can thiệp dựa vào kháng sinh

Những kháng sinh không hấp thu hoặc hấp thu kém làm thay đổi môi trường vi sinh đường ruột và ít ảnh hưởng đến hệ thống đã dược dùng nhiều thập kỷ trong dự phòng tiên phát và thứ phát cho bệnh nhân xơ gan mất bù có nhiễm khuẩn. Norfloxacin là kháng sinh được dùng nhiều nhất có phổ kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram âm gây ra nhiễm trùng trong xơ gan tiến triển. Norfloxacin cũng làm giảm sự dịch chuyển vi khuẩn ở bệnh nhân xơ gan và báng bụng dẫn đến giảm nồng độ protein kết hợp lipopolysaccharide (LBP) và CD14 dẫn đến làm giảm các chất cytokine tiền viêm như: TNF, IL–12, interferon-γ và oxit nitric14. Những bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa là đối tượng nguy cơ cao phát triển nhiễm khuẩn, dùng norfloxacin làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn trên những bệnh nhân này.

Việc dự phòng thứ phát ở bệnh nhân viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát trên bệnh nhân xơ gan có nồng độ protein dịch báng thấp (<1,5g/dL) hoặc xơ gan nặng Child–Pugh≥9 cho thấy norfloxacin làm tăng tỷ lệ sống còn 1 năm so với giả dược (60% so với 48%) và giảm nguy cơ viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát (7% so với 61%)[15].

Tuy nhiên, điều trị lâu dài norfloxacin có thể dẫn đến chọn lọc vi khuẩn Gram dương trên hệ vi sinh đường ruột trong cả thực nghiệm và lâm sàng. Hơn nữa nguy cơ nhiễm các chủng vi khuẩn đề kháng quinolone sẽ liên quan đến tăng tỷ lệ biến chứng và tử vong[16]. Trong bối cảnh của những nhược điểm tiềm ẩn này, rifamixin, một kháng sinh thuộc họ ansamycin được đề xuất là một thay thế đáng quan tâm. Rifamixin được hấp thụ tối thiểu với phổ kháng khuẩn Gram âm, Gram dương hiếu khí và kỵ khí với nguy cơ đề kháng thấp.

Tương tự norfloxacin, rifamixin điều trị ở bệnh nhân xơ gan có báng bụng lâu dài làm giảm nồng độ các nội độc tố và các chất tiền viêm cytokine đồng thời cải thiện huyết động hệ thống và độ lọc cầu thận. Rifaximin còn được dùng để điều trị và dự phòng bệnh não gan và được chứng minh an toàn sau khi điều trị lâu dài đến 24 tháng[17]. Một phân tích gộp xuất bản năm 2017 cho thấy rifamixin sử dụng trên bệnh nhân xơ gan có thể bảo vệ hiệu quả dự phòng viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát và hội chứng gan thận, dù chất lượng bằng chứng còn nghèo và hiệu quả của rifaximin trên sống còn vẫn chưa được đánh giá[18].

4.2.2. Can thiệp không dựa vào kháng sinh

Nguy cơ hình thành các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh tạo ra nhu cầu nghiên cứu các chiến lược ức chế hiện tượng dịch chuyển vi khuẩn và các hậu quả lâm sàng của nó. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy hiệu quả của heparin trọng lượng phân tử thấp trong dự phòng huyết khối tĩnh mạch cửa trên bệnh nhân xơ gan Child – Pugh B và C[19]. Tác dụng có lợi này có thể liên quan đến việc ngăn ngừa hình thành vi huyết khối trong vi tuần hoàn ruột, do đó bảo tồn lưu lượng máu và cuối cùng là cải thiện hiệu quả của hàng rào ruột. Thật vậy, nồng độ protein liên kết với axit béo trong ruột (I-FABP, còn được gọi là FABP2), một loại protein được tạo ra bởi enterocytes và được giải phóng vào tuần hoàn khi hoại tử, đã giảm ở bệnh nhân dùng enoxaparin.

5. Điều trị dựa trên những cơ chế hạ lưu

Các chiến lược tác động đến mạng lưới cơ chế sinh lý bệnh xơ gan mất bù cũng có thể nhắm vào các con đường hạ lưu của chuyển dịch vi khuẩn, như kích hoạt tế bào miễn dịch, giải phóng cytokine tiền viêm và tổn thương oxy hóa, trong đó statin và albumin là những tác nhân quan trọng đầu tiên cho các cơ chế hạ lưu cực kỳ phức tạp đang xen nhau.

5.1. Thuốc statin

Ngoài tác dụng chuyển hóa lipid, statin sở hữu nhiều tính chất như: chống oxi hóa, chống xơ hóa, chống viêm và cải thiện rối loạn chức năng nội mô. Những nghiên cứu trên cả thực nghiệm lẫn lâm sàng đều thống nhất cho thấy rằng statin làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa thông qua cải thiện tính giãn mạch tuần hoàn trong gan liên quan nội mô mạch máu[20]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản cho thấy kết quả giảm tỉ lệ tử vong, phân tích dưới nhóm ghi nhận lợi ích sống còn trên bệnh nhân xơ gan bao gồm ở nhóm phân độ Child–Pugh A và B, không có ở nhóm thuộc về Child–Pugh C[21]. Trong một nghiên cứu hồi cứu xác nhận rằng statin có hiệu quả tốt cho các bệnh gan mãn tính bởi các nguyên nhân khác nhau, chúng làm giảm xơ gan và ung thư gan ở bệnh nhân bệnh gan mạn và tình trạng mất bù trên bệnh nhân đã xơ gan [22]. Hiệu quả của statin phụ thuộc vào liều, atorvastain và fluvastain liên quan đến kết quả tốt nhất.

Một vấn đề khác đáng chú ý là nguy cơ tiêu cơ vân, đặc biệt ở những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển, trong đó chuyển hóa statin có thể bị suy giảm nghiêm trọng. Thật vậy, một tỷ lệ lớn hơn dự kiến của biến chứng này đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng 40 mg/ngày simvastatin. Những tác dụng không thuận lợi này có thể được khắc phục bằng một nhóm thuốc mới gọi là nitrostatin, kết hợp statin với một loại thuốc bổ sung oxit nitric, độc tính trên gan và cơ gây ra bởi atorvastatin đối với chuột bị thắt ống mật hoặc xơ gan do CCl4 đã bị suy giảm khi sử dụng liều tương đương NCX 6560, một dẫn xuất của atorvastatin giải phóng oxit nitric [23].

BS Trần Hữu Hiền thăm khám bệnh nhân tại khoa Nội tiêu hóa

5.2. Albumin người

Albumin người hiện đang được sử dụng trong các biến chứng của xơ gan mất bù, chẳng hạn như phòng ngừa rối loạn chức năng tuần hoàn do chọc tháo dịch màng bụng và rối loạn chức năng thận do viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát. Trong hai bối cảnh này, tỷ lệ biến chứng giảm và lợi ích sống còn ngắn hạn đã được chứng minh[24]. Ngoài ra, albumin người là một thành phần thiết yếu, cùng với thuốc co mạch, trong điều trị hội chứng gan thận loại 1.

Các đặc tính không-ung thư của albumin người bao gồm chống oxy hóa và “nhặt rác”, vì albumin là một nguồn chính của các nhóm sulfhydryl ngoại bào; liên kết và vận chuyển nhiều chất nội sinh và ngoại sinh, bao gồm PAMPs, DAMPs và prostaglandin E2 (PGE2); điều hòa chức năng nội mô, do đó góp phần duy trì tính thấm mao mạch bình thường; và điều hòa các phản ứng viêm và miễn dịch[25].

Trong xơ gan tiến triển, các chức năng này bị cản trở không chỉ do giảm nồng độ huyết thanh mà còn do các bất thường phân tử sau phiên mã, chẳng hạn như cysteinyl hóa hoặc sulfinylhóa dư lượng Cys34. Albumin người liên kết với PGE2, một đặc điểm có liên quan đến xơ gan tiến triển, trong đó mức PGE2 lưu hành tăng cao gây ra ức chế miễn dịch bằng cách cho phép PGE2 liên kết với đại thực bào. Bổ sung albumin người, làm giảm PGE2 tự do, có thể góp phần khôi phục khả năng miễn dịch và giảm nguy cơ nhiễm trùng [26].

Ở những bệnh nhân bị xơ gan và báng bụng, dùng albumin người với liều 25g mỗi tuần trong 1 năm và 25g cứ sau 2 tuần trong 2 năm làm giảm khả năng phát triển bụng báng và tái nhập viện nhưng không ảnh hưởng đến sống còn. Nghiên cứu ANSWER công bố năm 2018 so sánh hiệu quả của albumin người (40g hai lần một tuần trong 2 tuần đầu và 40g mỗi tuần một lần trong 18 tháng) kèm với điều trị chuẩn so với điều trị chuẩn đơn thuần trên 431 bệnh nhân xơ gan và không biến chứng bụng bang[27]. Tỷ lệ tích lũy của chọc tháo dịch báng và tỷ lệ bụng báng kháng trị giảm gần phân nửa ở bệnh nhân nhánh điều trị chuẩn kèm albumin người. Hơn nữa, tỷ lệ các biến chứng như viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, nhiễm khuẩn, bệnh não gan độ III–IV, suy thận, hạ natri máu và hội chứng gan thận týp 1 đều giảm.

6. Miễn dịch học và y học tái tạo

Một cách tiếp cận mới để điều trị xơ gan mất bù là kích hoạt tế bào gốc tủy xương hoặc ghép tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tủy xương, vì những tế bào này có tác dụng điều hòa miễn dịch và / hoặc tái tạo gan. Một nghiên cứu tiến cứu đã chỉ định ngẫu nhiên 55 bệnh nhân bị xơ gan mất bù cho thấy sự cải thiện lớn về các thang điểm đánh giá độ nặng của gan (Child–Turcotte–Pugh: 48,6% so với 39,1%; MELD: 40,4% so với 33,0%) tìm thấy ở những bệnh nhân được kết hợp yếu tố tăng trưởng và những bệnh nhân này cũng giảm tỷ lệ nhiễm trùng huyết và sống còn sau 12 tháng (68,6% so với 26,9%)[28].

Một cách tiếp cận khác bao gồm tiêm một lần hoặc hai lần vào động mạch gan tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tủy xương hoặc điều trị y khoa chuẩn cho 72 bệnh nhân xơ gan do rượu có phân độ Child–Pugh B hoặc C. Vào tháng thứ sáu, các bệnh nhân trong nhóm tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tủy xương đã giảm xơ hóa gan, theo đánh giá của mô học, và sự cải thiện thang điểm Child-Pugh bất kể số lượng mũi tiêm[29]. Cả hai cách tiếp cận này đều có nhiều hứa hẹn, nhưng số lượng bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu này tương đối ít, chưa đủ để đưa ra khuyến cáo các biện pháp can thiệp này có thể dự phòng các biến chứng và tử vong trong xơ gan mất bù.

BS Trần Hữu HiềnKhoa Nội tiêu hóa - Bệnh viện Nhân Dân 115.TP HCM

Nguồn: Tạp chí Y Dược Học Quân Sự số 2 năm 2019

Tài liệu tham khảo

1. D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. Journal of hepatology2006; 44(1): 217-31.

2. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodés J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology1988; 8(5): 1151-7.

3. Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule. Hepatology2006; 43(S1): S121-S31.

4. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. Journal of hepatology2014; 60(1): 197-209.

5. Sriskandan S, Altmann D. The immunology of sepsis. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland2008; 214(2): 211-23.

6. Clària J, Stauber RE, Coenraad MJ, et al. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: characterization and role in acute‐on‐chronic liver failure. Hepatology2016; 64(4): 1249-64.

7. Lok AS, McMahon BJ, Brown RS, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: a systematic review and meta‐analysis. Hepatology2016; 63(1): 284-306.

8. Nahon P, Bourcier V, Layese R, et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications. Gastroenterology2017; 152(1): 142-56. e2.

9. Shim JH, Lee HC, Kim KM, et al. Efficacy of entecavir in treatment-naive patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. Journal of hepatology2010; 52(2): 176-82.

10. Trebicka J. Emergency TIPS in a Child-Pugh B patient: When does the window of opportunity open and close? Journal of hepatology2017; 66(2): 442-50.

11. De Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. Journal of hepatology2015; 63(3): 743-52.

12. Senzolo M, Cholongitas E, Burra P, et al. β‐Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta‐analysis. Liver International2009; 29(8): 1189-93.

13. Kainth S, Kumar M, Choudhury AK, et al. Efficacy And Safety Of Carvedilol In Patients Of Acute-On-Chronic Liver Failure With Small Or No Esophageal Varices-A Placebo Control Open Label Randomised Trial (NCT02583698). HEPATOLOGY; 2017: WILEY 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA; 2017. p. 83A-A.

14. Albillos A, de la Hera A, González M, et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement. Hepatology2003; 37(1): 208-17.

15. Fernández J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology2007; 133(3): 818-24.

16. Fernández J, Acevedo J, Castro M, et al. Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepatology2012; 55(5): 1551-61.

17. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. New England Journal of Medicine2010; 362(12): 1071-81.

18. Kamal F, Khan MA, Khan Z, et al. Rifaximin for the prevention of spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. European journal of gastroenterology & hepatology2017; 29(10): 1109-17.

19. Villa E, Cammà C, Marietta M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology2012; 143(5): 1253-60. e4.

20. Pollo-Flores P, Soldan M, Santos UC, et al. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hypertension in cirrhosis: a randomized controlled trial. Digestive and Liver Disease2015; 47(11): 957-63.

21. Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis. Gastroenterology2016; 150(5): 1160-70. e3.

22. Chang FM, Wang YP, Lang HC, et al. Statins decrease the risk of decompensation in hepatitis B virus–and hepatitis C virus–related cirrhosis: A population‐based study. Hepatology2017; 66(3): 896-907.

23. Rodríguez S, Raurell I, Torres-Arauz M, García-Lezana T, Genescà J, Martell M. A nitric oxide-donating statin decreases portal pressure with a better toxicity profile than conventional statins in cirrhotic rats. Scientific reports2017; 7: 40461.

24. Bernardi M, Caraceni P, Navickis RJ, Wilkes MM. Albumin infusion in patients undergoing large‐volume paracentesis: a meta‐analysis of randomized trials. Hepatology2012; 55(4): 1172-81.

25. Bernardi M, Ricci CS, Zaccherini G. Role of human albumin in the management of complications of liver cirrhosis. Journal of clinical and experimental hepatology2014; 4(4): 302-11.

26. O'brien AJ, Fullerton JN, Massey KA, et al. Immunosuppression in acutely decompensated cirrhosis is mediated by prostaglandin E 2. Nature medicine2014; 20(5): 518.

27. Caraceni P, Riggio O, Angeli P, et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. The Lancet2018.

28. Kedarisetty CK, Anand L, Bhardwaj A, et al. Combination of granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin improves outcomes of patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology2015; 148(7): 1362-70. e7.

29. Suk KT, Yoon JH, Kim MY, et al. Transplantation with autologous bone marrow‐derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology2016; 64(6): 2185-97.