Luận văn nghiên cứu khoa học về ung thư cổ tử cung

Tóm tắt nội dung tài liệu

1.     BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  NGHIÊN CỨU CÁC TỔN THƯƠNG CTC  Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HPV NGUY CƠ CAO VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG  Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số :  ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC         Chủ tịch hội đồng                    Người hướng dẫn khoa  học
2.                                                                   PGS.TS. NGUYỄN QUỐC TUẤN      HÀ NỘI 2020 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT HPV Human Papilloma Virus CTC Cổ tử cung UTCTC Ung thư cổ tử cung  BVPSTW Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương GLOBOCAN Đài quan sát ung thư toàn cầu  SCJ vùng chuyển tiếp giữa biểu mô  lát – trụ
3. MỤC LỤC
4. DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC BẢNG
5. DANH MỤC SƠ ĐỒ
6. 6 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung [UTCTC] là một trong những bệnh ung thư phổ  biến ở phụ nữ [PN], đứng thứ hai sau ung thư vú. Theo Hiệp hội Kiểm soát  Ung thư Quốc tế, UTCTC chiếm 12% ung thư bộ phận sinh dục nữ. Theo   Đài quan sát ung thư toàn cầu [GLOBOCAN], năm 2018, có 569.847 trường  hợp mắc mới và 311.365 trường hợp tử  vong do UTCTC. Tỷ lệ mắc và tỷ  lệ tử vong của ung thư cổ tử cung là ung thư phổ biến thứ hai, chỉ sau ung   thư vú.   Một số  yếu tố  nguy cơ  gây UTCTC như  tuổi quan hệ  tình dục lần  đầu sớm, nhiều bạn tình, chửa đẻ  nhiều, tuổi cao, hút thuốc lá, nhiễm  trùng bệnh lây truyền qua đường tình dục, suy giảm miễn dịch. Nhiễm   Human Papilloma  Virus  [HPV]   được  coi là  nguyên nhân  chính  dẫn  đến  UTCTC. Trong số  150 type HPV được phát hiện, chỉ  có khoảng 15 type  HPV nguy cơ  cao và nguy hiểm nhất là loại 16 và 18[gây ra khoảng 70%   UTCTC] và 12 type HPV nguy cơ cao khác: 31, 33, 35, 45, 52, 58…  Ngày nay, tỷ lệ tử vong của ung thư cổ tử cung đang giảm đáng kể  bằng các phương pháp sàng lọc mới, chẩn đoán, phát hiện sớm các tổn  thương cổ  tử  cung, điều trị  các tổn thương tiền ung thư  và đặc biệt là sự  xuất hiện của vắc­xin HPV.  Tuy nhiên, tỷ lệ tiêm chủng ở Việt Nam vẫn còn thấp, đòi hỏi phải  sàng lọc các tổn thương cổ tử cung sớm, để có phương pháp điều trị đúng  đắn để ngăn ngừa ung thư.
7. 7 Mặt khác, hiện chưa có nghiên cứu nào về mối liên quan nhiễm  trùng HPV nguy cơ cao và hình thái của tổn thương cổ tử cung tại Bệnh  viện phụ sản Trung Ương [BVPSTW]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu các tổn thương  CTC ở bệnh nhân nhiễm HPV nguy cơ cao và phương pháp điều trị  ban đầu tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương ” với 2 mục tiêu:  1. Mô tả các hình thái tổn thương cổ tử cung ở bệnh nhân nhiễm   HPV nguy cơ  cao tại Bệnh viện Phụ  Sản Trung  Ương t ừ  01/05/2020   đến 01/05/2021. 2. Nhận xét phương pháp điều trị ban đầu ở các trường hợp trên.
8. 8 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 GIẢI PHẪU ­ SINH LÝ CỔ TỬ CUNG 1.1 GIẢI PHẪU CỔ TỬ CUNG  Cổ tử cung hình nón cụt, vòm âm đạo bám vào chia cổ tử cung thành   hai phần: phần trong âm đạo và phần trên âm đạo. Âm đạo bám quanh cổ  tử  cung theo đường chếch xuống dưới và ra trước. Phần dưới nằm trong  âm đạo gọi là cổ  ngoài. Phần trên tiếp nối với thân tử  cung bằng eo tử  cung gọi là cổ  trong. Cổ  tử cung được âm đạo bám vào tạo thành túi cùng  trước, sau và hai túi cùng bên.  Ở  những phụ  nữ  chưa sinh có cổ  tử  cung  nhẵn, trong đều, mật độ  chắc, lỗ  ngoài tròn. Sau sinh đẻ, cổ  tử  cung trở  nên dẹt lại theo chiều trước sau, mật độ  mềm, lỗ  ngoài rộng ra và không  tròn đều như  trước lúc chưa đẻ. Cổ  tử  cung được cấp máu bởi các nhánh  của động mạch cổ  tử  cung ­ âm đạo sắp xếp theo hình nan hoa. Nhánh  động mạch cổ  tử  cung ­ âm đạo phải và trái ít nối tiếp với nhau nên có   đường vô mạch dọc giữa cổ tử cung [10],[17],[22].
9. 9 Hình 1.1. Cấu trúc giải phẫu của cổ tử cung [nguồn: internet] Hình 1.1.. Cấu trúc giải phẫu của cổ tử cung [nguồn internet] * Giải phẫu cổ tử cung. Mặt ngoài cổ  tử  cung là biểu mô vảy không sừng hóa, thay đổi phụ  thuộc vào estrogen theo từng lứa tuổi của phụ  nữ: Thời kỳ sinh sản niêm  mạc cổ  tử  cung dày, nhiều lớp, giàu glycogen, sau sinh lượng estrogen  xuống dần đến cuối tháng thứ nhất với hình ảnh niêm mạc cổ tử cung còn  lại từ 1 ­ 2 lớp tế bào mầm và mất glycogen. Tuổi dậy thì lượng estrogen   tăng dần làm cho niêm mạc cổ tử cung phát triển và gần giống như phụ nữ  đang hoạt động sinh dục[6]. ­ Cổ  ngoài cổ  tử  cung [6] được bao phủ  bởi biểu mô vảy, lớp biểu  mô này có từ 15 ­ 20 lớp, đi từ đáy tiến dần lên bề mặt theo thứ tự cao dần   về độ trưởng thành. Đối phụ nữ đang hoạt động sinh dục, niêm mạc cổ tử  cung gồm 5 lớp:
10. 10 + Lớp tế bào đáy.  + Lớp tế bào cận đáy, lớp tế bào trung gian. + Lớp sừng hoá nội của Dierks. + Lớp bề mặt. Hình 1.2. Mô học về các lớp tế bào của cổ tử cung Hình 1.1.. Mô học về các lớp tế bào của cổ tử cung ­ Ống cổ  tử  cung [25][50]: được bao phủ  bởi lớp tế  bào tuyến gồm  lớp tế bào hình trụ có nhân to nằm cực dưới tế bào, đỉnh chứa nhiều tuyến   nhầy. Bên dưới lớp tế bào trụ thỉnh thoảng có tế bào nhỏ, dẹt, ít bào tương   gọi là tế bào dự trữ. Vùng chuyển tiếp giữa cổ  trong và cổ  ngoài cổ  tử  cung: vùng này có   nhiều tế bào khác nhau, thường biểu mô lát nhiều hơn biểu mô trụ tuyến.
11. 11 Hình 1.1.. Biểu mô vảy của cổ tử cung 1.2 SINH LÝ CỔ TỬ CUNG  Tế bào biểu mô cổ tử cung gồm 2 dạng: 1. Biểu mô trụ [tuyến]. Biểu mô trụ cấu tạo gồm những tế bào trụ đơn bài  tiết chất nhầy và nằm sâu trong các nếp hoặc các hốc 2. Biểu mô lát tầng không sừng hóa Vùng gặp nhau giữa 2 dạng biểu mô được gọi vùng nối lát trụ  [squamocolumnar junction] [SCJ]. SCJ là vùng có ý nghĩa rất quan trọng  trong thực hành, vì là xuất phát điểm của của hầu hết các tân sinh trong  biểu mô cổ tử cung [cevical intraepithelial neoplasia] [CIN]. Ở thời kỳ niên  thiếu của người phụ nữ, chỉ có SCJ nguyên thủy. SCJ nguyên thủy nằm  ngay trên cổ ngoài cổ tử cung Sự phát triển của tử cung vào tuổi dậy thì làm vùng SCJ nguyên thủy bị  chuyển dịch ra phía ngoài, nằm xa lỗ cổ tử cung ngoài. Hiện tượng này gọi  là lộ tuyến cổ tử cung.
12. 12 Lúc này, SCJ nguyên thủy cùng với một phần biểu mô trụ tuyến bị bộc lộ  ra phía ngoài và nằm trong môi trường pH acid của âm đạo. Tác động của  yếu tố nội tiết và môi trường kích hoạt quá trình chuyển sản cổ tử cung. 2 CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG. Các tổn thương cổ  tử  cung là những tổn thương thường xảy ra  ở  ranh   giới vùng chuyển tiếp giữa biểu mô vảy và biểu mô trụ [36],[50],[63]. 2.1 Các tổn thương lành tính. Bệnh lý lành tính cổ  tử  cung là tổn thương viêm, lộ  tuyến, vùng tái tạo   của lộ tuyến và các khối u lành tính. Nguyên nhân là do nhiễm Gardenella  Vaginalis, nấm, Trichomonas Vaginalis, Chlamydiatrachomatis. ­ Tổn thương viêm: có thể biểu hiện tình trạng cấp tính, bán cấp tính  hoặc mạn tính. Lâm sàng phụ thuộc nồng độ pH của môi trường âm đạo và  nguyên nhân gây bệnh.  ­ Lộn tuyến cổ tử cung: là tình trạng các tuyến bị lộn ra mặt ngoài cổ  tử cung. ­ Lộ  tuyến cổ tử  cung: biểu mô trụ cổ  trong lan xuống hoặc lộ ra  ở  phần cổ ngoài. ­ Vùng tái tạo của lộ tuyến: là vùng lộ tuyến cũ, biểu mô lát cổ ngoài  chống lại sự  lan vào biểu mô trụ  nhằm để  mặt ngoài  cổ  tử  cung  trở  về  bình thường .  ­ Cửa tuyến và đảo tuyến:  là các tuyến còn sót lại trong vùng biểu  mô lát tiếp tục chế tiết chất nhầy. Nhiều cửa tuyến kết hợp lại với một số 
13. 13 tuyến còn sót lại trong vùng biểu mô lát mới phục hồi tạo thành đảo tuyến   [47]. ­ Nang Naboth:  là biểu mô lát che phủ  cửa tuyến, nhưng chưa diệt   được tuyến  ở  dưới nên tuyến vẫn tiếp tục chế  tiết chất nhầy tạo thành  nang [37] ­ Các tổn thương khác:  đây là những tổn thương ít gặp nhưng cần   điều trị  như  polype cổ  tử  cung, u xơ  cổ  tử  cung, lạc nội mạc tử  cung, sùi  mào gà. 2.2 Các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung. 2.2.1 Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung. Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung là bất thường biểu mô vùng chuyển  tiếp, do các rối loạn quá trình tái tạo của cổ tử cung. ­ Tế bào học cổ tử cung: theo Bethesda năm 2001 chia thành ASC­US  và ASC­H, AGUS, LSIL, HSIL. ­ Soi cổ  tử  cung: kết quả  ghi nhận là biểu mô trắng với acid  acetic:  bạch sản,  lát   đá, chấm   đáy, dạng  khảm,  dày  sừng, cửa  tuyến  bị   đóng,   condylome   phẳng,   condyloma   lồi,   mảng   trắng,   mạch   máu   tân   sinh   bất  thường, lộ tuyến. ­ Mô bệnh học: có các biểu hiện như: + CIN I: tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày biểu mô lát. + CIN II: tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô lát. + CIN III: tế  bào bất thường, loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc  toàn bộ biểu mô bao gồm cả Carcinoma In Situ [CIS]: toàn bộ bề dày biểu   mô lát có hình ảnh tổn thương ung thư như bất điển hình về cấu trúc, hình  
14. 14 thái  cổ  tử  cung  nhưng chưa có sự  phá vỡ  màng đáy để  xâm lấn vào lớp  đệm cổ tử cung [34],[35],[77]. 2.2.2 Ung thư cổ tử cung Ung thư  cổ  t ử  cung là ung thư  hình thành trong mô cổ  tử  cung đượ c  gây ra bởi rất nhi ều nguyên nhân trong đó có việc nhiễm vi rút sinh nhú  ở  người [HPV]. Hầu hết các trường hợp ung thư  cổ  tử  cung  đề u bắ t   đầu trong vùng chuyển ti ếp gi ữa c ổ  trong và cổ  ngoài, các tế  bào vùng  chuyển tiếp bị tổn thươ ng, nhi ễm HPV và biến đổ i dần dần, phát triển  thành các tổn thươ ng ti ền ung th ư  r ồi ung th ư  c ổ  t ử cung. Ung th ư c ổ  tử  cung là bệnh ung th ư  ti ến tri ển ch ậm, giai đoạn đầ u thườ ng không   có triệu chứng và có thể  phát hiện thông qua các phươ ng pháp sàng lọc   ung thư cổ t ử cung.  Có hai loại chính của ung th ư  c ổ  tử  cung là ung thư  tế  bào biểu mô  vảy và ung thư  tế bào tuyến, khoảng 80% đến 90% các trườ ng hợp ung   thư  cổ  tử  cung là ung thư  tế  bào biểu mô vảy phát triển trong tế  bào   vảy bao phủ  b ề  mặt vùng cổ  ngoài cổ  tử  cung, thườ ng b ắt đầ u  ở  vùng   chuyển tiếp. Ung th ư  t ế  bào tuyến cổ  tử  cung phát triển từ  các tế  bào   trụ  vùng cổ  trong c ổ  t ử  cung. Có tỷ  lệ  rất nhỏ  ung th ư  c ổ  t ử  cung có  các tổn thươ ng của c ả  hai lo ại ung th ư  bi ểu mô tế  bào vảy và tế  bào  tuyến gọi là ung thư hỗn h ợp. Không phải tất cả  các phụ  nữ  có tổn thươ ng tiền ung thư  sẽ  ti ến   triển thành ung thư  cổ  tử  cung. Đối với phần lớn phụ  nữ, các tế  bào  tiền ung thư  sẽ  bi ến mất mà không cần điều trị, nhưng  ở  một số  ph ụ  nữ  các tổn thươ ng tiền ung th ư s ẽ  ti ến tri ển thành ung thư  cổ  tử  cung.   Do đó việc phát hiện sớm và điều trị  triệt để  các tổn thươ ng tiền ung 
15. 15 thư cổ tử cung sẽ giúp ngăn ngừa hầu hết các trườ ng hợp ung thư cổ t ử  cung. 2.2.3 Các giai đoạn phát triển của ung thư cổ tử cung Trướ c tuổi dậy thì, cổ  tử  cung đượ c phủ  bởi biểu mô vả y và ố ng cổ  tử   cung   đượ c   phủ   bởi   biểu   mô   tuyến   hình   trụ.   Sau   dậy   thì,   do   ảnh   hưở ng của estrogen, bi ểu mô trụ  lan ra ngoài, cổ  tử  cung bị  l ộ  tuy ến.   Trong môi trườ ng acid [pH= 3,8 – 4,3] c ủa âm đạo, biểu mô trụ  chuyển   sản thành biểu mô vảy để  tăng cườ ng bảo vệ  cổ tử cung, do đó ở  vùng   chuyển tiếp cổ t ử cung, n ếu chuy ển s ản bình thườ ng, cổ  tử  cung đượ c  tái tạo thành biểu mô vảy bình thườ ng, trong tr ườ ng h ợp có tác nhân  can thiệp, sẽ d ị s ản r ồi ti ến tri ển thành ung thư. Ung   thư   cổ   t ử   cung   là   kết   quả   từ   sự   phát   triển   và   phân   chia   bất  thườ ng   tế   bào   vùng   ranh   giới   cổ   t ử   cung,   nguyên   nhân   chính   là   do  nhiễm virus HPV. Thông thườ ng, các lớp trên cùng của biểu mô cổ  tử  cung chết đi và bong ra, và các tế  bào mới lại tiếp tục đượ c sản sinh  nên hầu hết  các viêm  nhiễm  đều  tự  biến mất mà không hề  có triệu  chứng. Tuy nhiên, trong tr ườ ng h ợp viêm nhiễm HPV kéo dài và phối  hợp với các yếu tố  nguy c ơ  khác, tiến trình này bị  ngắt quãng, các tế  bào có xu hướ ng ti ếp t ục s ản sinh, tr ước tiên sẽ  trở  thành bất thườ ng   [tiền ung thư] và sau đó sẽ  xâm lấn tới các biểu mô phía dướ i [ung thư  xâm lấn]. Sự  ti ến tri ển t ừ  nhi ễm HPV đến ung thư  xâm lấn rất chậm,  thườ ng từ 10 đến 15 năm, có thể kéo dài đến 30 năm, do đó thườ ng gặp  ung thư cổ t ử cung  ở ph ụ n ữ độ  tuổi 40 – 50.
16. 16 Hình 1.2.. Diễn tiến tổn thương của cổ tử cung 3 HUMAN   PAPILLOMA   VIRUS   VÀ   TỔN   THƯƠNG   CỔ   TỬ  CUNG 3.1 Cấu tạo Human Papillomavirus Human   Papilloma   virus   [HPV]   là   virus   có   cấu   trúc   DNA   thu ộc   h ọ  Papova ­ viridae, không v ỏ, đố i xứ ng xo ắn  ốc, có đườ ng kính từ  52 ­   55nm, vỏ g ồm 72 đơ n vị  capsomer  [34  ],[74  ] . 
17. 17 Hình 1.3.. Hạt virus của Human Papilloma virus ­ Vùng điều hòa thượng nguồn: chiếm 10% chiều dài bộ gen, có 800  ­ 1000 cặp base, là vùng rất biến động. Trình tự của vùng này gồm trình tự  tăng cường để gắn kết các nhân tố phiên mã; promoter cho sự phiên mã để  tổng hợp RNA và điểm khởi đầu sao chép ORF [67]. ­ Vùng gen sớm:  có 6 gen, ký hiệu là E1, E2, E4, E5, E6, E7 và các  khung đọc mở ORF. Sản phẩm vùng này là các protein chức năng giúp cho  quá trình nhân lên của DNA, gây hiện tượng tăng sinh và biến đổi tế  bào,  hình thành tế bào bất tử [67]. ­ Vùng gen muộn:  gồm 2 gen tổng hợp protein L1 và L2, là protein  cấu trúc capsid của virus. Đây là vùng gen mã hóa muộn hơn, do đó vùng  chứa gen L1 và gen L2 còn được gọi là vùng sao chép muộn.[67].
18. 18 Hình 1.3.. Cấu trúc L1, L2 của Human Papilloma virus 3.2 Chức năng các vùng gen và protein của Human Papilloma virus ­ Gen E1: mã hóa cho protein gắn đặc hiệu vào DNA. E1 có hoạt động  tháo xoắn không phụ  thuộc ATP, rất cần thiết cho sự sao chép của virus.  Là một trong 2 vùng gen bảo tồn nhất của HPV [48],[67]. ­ Gen E2: mã hóa cho các y ế u t ố  phiên mã c ủ a t ế  bào. E2 t ươ ng  tác   v ớ i   E1   nên   giúp   E1   d ễ   dàng   g ắ n   li ề n   vào   đi ể m   kh ở i   đ ộ ng   sao   chép và tăng c ườ ng sao chép.  [48  ] ,[67  ] ­ Gen E4:  mã hóa cho protein E4, có vai trò giúp sự  trưởng thành và   phóng thích HPV ra khỏi tế bào mà không làm ly giải tế bào chủ [48],[67]. Hình 1.3.. Cấu trúc gen DNA của HPV 16 ­ Gen E5: mã hóa cho sản phẩm protein E5. Tác động ngay ở giai đoạn  đầu của sự  xâm nhiễm, tạo ra các phức hợp với thụ  thể  của yếu tố  tăng  trưởng, biệt hóa, kích thích sự phát triển tế bào. E5 giúp ngăn chặn sự chết   của tế bào khi có sự sai hỏng DNA do HPV gây ra [48],[67].
19. 19 ­ Gen E6: gen có vai trò gây ung thư, có 151 acid amin hình thành cấu   trúc Cys ­ X ­ X ­ Cys gắn kèm điều hòa. Protein E6 có hay không có liên   kết E7 gây kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ và sự phân chia này sẽ  là mãi mãi. Protein E6 sẽ gắn kết với protein p53 ­ là protein ức chế sinh u  của tế bào, làm tăng sự  phân giải của p53 bởi hệ thống protein của tế bào  và làm giảm khả năng ức chế khối u của protein này. Ngoài ra, E6 liên kết   với gen Ras trong quá trình bất tử hóa tế bào và kích thích sự phát triển của   NIH3T3, đồng thời hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus [48],[67]. ­ Gen E7: mã hóa protein E7, có 98 acid amin và hình thành hai cấu trúc   gắn kẽm. Gen E7 có vai trò trong gây ung thư ở tế bào chủ. Gen E7 tương   đồng ở  cấu trúc gắn kẽm với E6, có cấu trúc là Cys ­ X ­ X ­ Cys nên góp  phần liên kết chặt chẽ với E6 hơn, hỗ  trợ nhau tác động lên sự  bất tử  tế  bào chủ [48],[67]. ­ Gen L1 và L2: đây là hai vùng gen cấu trúc. Vùng L1 mã hóa protein  L1, là thành phần chủ  yếu cấu tạo nên nang của virus. L1 có trọng lượng   phân tử  56 ­ 60 kDa, được phosphoryl hóa yếu và không gắn với DNA.  Vùng L2 mã hóa protein vỏ capsid phụ, có trọng lượng phân tử 60 ­ 69 kDa,   lại được phosphoryl hóa cao và khả năng gắn DNA [48],[67]. 3.3 Các týp Human Papilloma virus nguy cơ. Liên quan giữa HPV và ung thư cổ tử cung được đề  cập đến vào những  năm 70. Hiện chia thành hai nhóm: Nhóm nguy cơ thấp: 6, 11, 13, 34, 40, 42,  43, 44, 57, 61, 71, 81... gây nên tổn thương mụn cóc bộ phận sinh dục ngoài,   ở bàn tay, gan bàn chân, sang thương u nhú đường hô hấp và bệnh lý khác.  Nhóm nguy cơ cao gồm các týp HPV:16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56,  
20. 20 58, 59, 66, 68, 70…trong đó, HPV 16, 18 chiếm 70% ung thư  cổ  tử  cung   [18],[25],[34],[48]. Hình 1.3.. Phân bố các týp Human Papilloma virus theo nguy cơ. 3.4 Biểu hiện lâm sàng của nhiễm Human Papilloma virus. Human Papilloma virus là virus  được lây truyền qua  đường tình dục.  Viêm nhiễm HPV không có triệu chứng lâm sàng rõ, diễn tiến âm thầm. Ở  nữ, nhiễm HPV có thể  gặp  ở  nhiều vị  trí của đường sinh dục nhưng hay  gặp nhất là ở cổ tử cung. Các trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 99,7%   là có liên quan trực tiếp đến nhiễm một hoặc nhiều týp HPV. Trong số hơn  50 týp HPV gây viêm nhiễm đường sinh dục, khoảng 15 týp có liên quan  đến ung thư cổ tử cung, thường gặp là týp HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58  [18],[25],[34],[48]. 1.1.1. Cơ chế gây ung thư của Human Papilloma virus. Các gen gây ung thư của HPV tác động vào gen của tế bào chủ vốn làm  nhiệm vụ ức chế quá trình phát triển của tế bào [p53 và RB]; do đó sẽ gây   ra sự phát triển hỗn loạn của nhóm tế bào bị nhiễm [26],[30],[46].