Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ [P M=7 như ion liti] chotới rất lớn [như alteplase-tPA- là protein có P M=59.050]. Tuy nhiên, đa số có PM100-1000 để gắn “khít” vào một loại receptor, phân tử của thuốc cần đạt được mộtkích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vàocác receptor khác “mang tính chọn lọc”.Một số thuốc là acid yếu: là một phân tử trung tình có thể phân ly thuận nghịchthành một anion [điện tích âm] và một proton [H+]⇔C8H7O2COOHAspirine trung tínhC8H7O2COO- + H+aspirine ion protonMột số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation[điện tích dương] bằng cách kết hợp với một proton [H+].C12H11ClN3NH3+⇔Pyrimethamin cationC12H11ClN3NH2+Pyrimethamin trung tínhH+protonCác phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:Tan được trong nước [dịch tiêu hóa, dịch ngoại bào], do đó dễ được hấp thu.Tan được trong lipid để dễ thấm qua màng tế bào gây ra được tác dụng dược lývì màng tế bào chứa nhiều phospholipid.Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa.pKa được suy ra từ phương trình Henderson-Haselbach:dạng ion hóapH = pKa + logdạng không ion hóaTrong đó:K là hằng số phân ly của một chất; pKa = -logKNói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trườngthì 50% thuốc có ở dạng ion hóa [dạng không khuếch tán được qua màng] và 50%ở dạng không ion hóa [có thể khuếch tán được qua màng]. Vì khi đó, nồng độ phântử/nồng độ ion = 1 và log1 = 0.Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi:[1] Có trọng lượng phân tử thấp, [2] Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phânly [pKa] của thuốc và pH của môi trường, [3] Có một tỷ lệ tan trong nươc/tantrong mỡ thích hợp.17 1.2. Cấu trúc sinh học của màng tế bàoMàng tế bào [màng sinh học] màngtế bào gồm một lớp phospholipid ởgiữa và hai lớp protein hai bên. Trênmàng có những lỗ nhỏ và có những tổchức cấu tạo hình ống. Ngoài ra, cácbào quan như ty thể, ribosome, hệ võngmạc,… cũng có một hệ thống màngtương tự. Tại các màng này có mang các enzyme, đảm bảo cho việc vận chuyểncác ion, các chất dinh dưỡng như glucose, các acid amin và đương nhiên cả thuốckhi chúng ta đưa vào cơ thể.1.3. Kiểu vận chuyển chủ động [vận chuyển tích cực]Kiểu vận chuyển này do một hệ thống cơ chất chuyển vận chuyên biệt đảmnhiệm [gọi là carrier - ATP] đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học. Chúng kết hợpvới thuốc ở bên này màng rồi nhả ra ở bên kia màng, xong lại trở lại vận chuyểntiếp.Đặc điểm của sự vận chuyển này là:Phần lớn trường hợp vận chuyển chủ động là vận chuyển ngược gradien nồngđộ, tức vận chuyển các chất từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng độ cao. Vìvậy, đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP thủy phân. Năng lượng cầncho quá trình vận chuyển này được cung cấp từ quá trình phosphoryl hóa, oxy hóacủa tế bào.Có tính bão hòa: do số lượng chất vận chuyển có hạn.Có tính đặc hiệu: mỗi chất vận chuyển chỉ tạo phực hợp với một vài chất có cấutrúc đặc hiệu với nó.Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn cạnh tranhvới một chất vận chuyển, chất có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn.Chất vận chuyển có thể bị ức chế: một số thuốc làm chất vận chuyển giảm khảnăng gắn thuốc để vận chuyển.1.4. Khuếch tán giản dị [vận chuyển tiêu cực]Là loại khuếch tán do một chất chuyên chở carrier đảm nhận không cần nănglượng ATP, vận chuyển thuận chiều với gradien nồng độ.Những phân tử thuốc tan được trong nước, trong mỡ sẽ chuyển qua màng từnơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp.18 Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hóa và có nồng độ cao ởbề mặt màng. Chất ion hóa dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan đượctrong lipid và dễ hấp thu qua màng.Sự hấp khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa củathuốc và pH của môi trường.1.5. Vận chuyển bằng cách lọcChỉ có những phân tử có phân tử lượng thấp [100-200], những chất hòa tantrong nước, những chất không phân cực đi qua các ống dẫn của màng sinh học dosự chênh lệch áp lực thủy tĩnh. Riêng tế bào cầu thận, tế bào nội mạc mao quảncho phép cả những chất có phân tử lượng lớn đi qua như albumin [MW = 60.000].Còn các ion Cl-, Na+, K+,… là những ion có mang điện tích nên còn chịu ảnhhưởng của hiệu điện thế ở hai bên màng lọc. Quá trình lọc tỷ lệ thuận với số lượnglỗ lọc, đường kính lỗ lọc và sự chênh lệch nồng độ thuốc ở hai bên màng. Ống dẫncủa mao mạch cơ vân có đường kính là 30A 0, của mao mạch não là 7-9A 0, vì thếnhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương. Ngoài ra thuốc còn vận chuyển qua màng tế bào bằng phương thức ẩm bào,tương tự như hiện tượng thực bào. Ví dụ: các giọt mỡ có thể được vận chuyển theophương thức này. Màng tế bào đổi dạng, bao lấy giọt mỡ từ bên ngoài nhập vàovới các chất trong tế bào quá trình tiêu hóa xảy ra ở nội bào.2. Các giai đoạn của quá trình dược động học2.1. Sự hấp thu thuốcSự hấp thu thuốc là giai đoạn từ lúc đưa thuốc vào cơ thể cho tới lúc thuốcđược chuyển vào huyết tương. Khâu quan trọng đầu tiên của quá trình hấp thu làsự xuyên qua màng tế bào của thuốc.Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào:Độ hòa tan của thuốcpH tại vị trí hấp thuNồng độ thuốcTuần hoàn tại vị trí tiêmDiện tích hấp thu.Từ những yếu tố đó cho ta thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởnglớn đến sự hấp thu thuốc. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thuvào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá hủy do các enzyme của đường tiêuhóa, của tế bào ruột, và đặc biệt là ở gan. Phần thuốc bị phá hủy trước khi đi vàotuần hoàn được gọi là chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất19 ”first pass metabolism”. Phần vào được tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý đượcgọi là phần thuốc sinh khả dụng.Tầm quan trọng của chuyển hóa bước đầu tại gan gồm 2 mặt:1] Chuyển hóa bước đầu là lý do quan trọng nhất để giải thích sự khác nhau vềhấp thu thuốc giữa các cá thể. Ngay những người khỏe mạnh cũng có mức độchuyển hóa của gan và chuyển hóa bước đầu rất khác nhau.2] Ở người bị bệnh gan nặng chuyển hóa bước đầu có thể bị giảm mạnh,thường dẫn đến hấp thu một lượng thuốc cao hơn bình thường, hậu quả là bị nhiễmđộc và chịu các tác dụng có hại ngay cả với những liều bình thường.Nếu chuyển hóa bước đầu bị ức chế hoặc giảm sút, ví dụ do bệnh gan, thì hậuquả rõ nét là thuốc thoát khỏi chuyển hóa của gan nhiều hơn vào hệ tuần hoàn vàtừ đó đi đến vị trí tác dụng.2.1.1. Sự hấp thu thuốc ở đường ruộtNhững thuốc uống sẽ được hấp thu qua niêm mạc của vòm miệng, thực quản,dạ dày, ruột non và ruột già. Quá trình hấp thu này chịu ảnh hưởng của nhiều yếutố:Diện tích hấp thu: diện tích hấp thu thuốc ở niêm mạc miệng và dạ dày nhỏ,nên tỷ lệ hấp thu thuốc ít. Trái lại, diện tích tiếp xúc ở ruột rất lớn cho nên tỷ lệhấp thu thuốc ở đây cao hơn các nơi khác.Sự vận động của ruột: sự vận động của ruột và dạ dày sẽ làm tăng nhanh tốc độtrống rỗng trong đường tiêu hóa, do vậy tạo điều kiện đưa thuốc nhanh vào ruột vàtăng nhanh tốc độ hấp thu thuốc. Vì vậy, nếu cho con vật uống thuốc lúc vừa ănquá no hoặc khi con vật đang bị táo bón thì tốc độ hấp thu thuốc sẽ chậm lại đángkể.Độ pH ở đường ruột: độ pH có ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc vì nó ảnhhưởng đến sự ion hóa, sự hòa tan và sự ổn định của thuốc. Ví dụ: ở dạ dày có môitrường acid cho nên ở đó thường dễ hấp thu những thuốc có tính acid yếu, ngượclại pH ở ruột thường là kiềm, do vậy ở đây sẽ hấp thu những thuốc có tính kiềmyếu.Lưu lượng máu tuần hoàn: sự hấp thu thuốc tỷ lệ thuận với lưu lượng máu vàtốc độ máu và bạch huyết tuần hoàn tại nơi hấp thu thuốc.Tính chất các chất chứa trong đường tiêu hóa: thành phần của các chất chứatrong đường ruột có thể làm tăng hoặc giảm sự hấp thu thuốc ở đó. Một số trườnghợp giữa thuốc và chất chứa trong đường tiêu hóa có sự gắn kết tạo nên những chấtbền vững, khó hòa tan và khó hấp thu. Ví dụ: cho uống tetracycline gần bữa ăn mà20
1. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M ≤ 600. Chúng đều là các acid hoặc các base yếu.
- Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ [P M = 7 như ion lithi] cho tới rất lớn [như alteplase- tPA- là protein có P M = 59.050]. Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000. Để gắn "khít" vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác [mang tính chọn lọc]. Kinh nghiệm cho thấy P M nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng.
Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion [điện tích [-]] và một proton [H +].
C8H7O2COOH ↔ C8H7O2COO + H+ Apirin trung tính Aspirin anion Proton
Một số thuốc là base yếu : là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation [điện tích [+]]
bằng cách kết hợp với 1 proton:C12H11ClN3NH3 ↔ C12H11ClN3NH2 + H +
Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tính - Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:Tan được trong nước [dịch tiêu hóa, dịch khe], do đó dễ được hấp thu.
Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid . Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong mỡ thích hợp. - Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa pKa được suy ra từ phương trình Hend erson-HasselbACh:
K K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa pKa dùng cho cả acid và base. pKa +pKb=14Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và ngược lại.
Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có ở dạng ion hóa [không khuếch tán được qua màng] và 50% ở dạng không ion hóa [có thể khuếch tán được]. Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0. Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi
Có trọng lượng phân tử thấp Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly [pKa] của thuốc và pH của môi trường. Dễ tan trong dịch tiêu hóa [tan trong nước] Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào
1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc
Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp [1 00- 200], tan được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn [d= 4 - 40 Å] của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. Ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7 - 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương.
1.3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động [theo bậc thang nồng độ].
Những phân tử thuốc tan được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp.Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng. Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu qua màng.
Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường. Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gian 2 là huyết tương có pH = 7 [H.1]
| cid yếu | pKa | Base yếu | pKa |
Salicylic acid Acetylsalicylic acid Sulfadiazin Barbital Boric acid | Reserpin Codein Quinin Procain Atropin |
Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu [ở nhiệt độ 250C]Như vậy, salicylic acid [aspirin] đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Quabảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi t rường. Thí dụ phenobarbital [Luminal, Gardenal] là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hóa của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được dùng trong điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng thải trừ. Đối với một chất khí [thí dụ thuốc mê bay hơi], sự khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hòa tan của khí mê trong máu.
1.4. Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất vận chuyển" [carrier] đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học.* Đặc điểm của sự vận chuyển này là:
* Hình thức vận chuyển: có hai cách
- Vận chuyển thuận lợi [Vận chuyển tích cực thứ phát] : khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự vận chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ của Na +- Vận chuyển tích cực thực thụ [Vận chuyển tích cực nguyên phát]: là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP thuỷ phân, thường được gọi là các "bơm", thí dụ sự vận chuyển của Na+, K+, Ca++,I-, acid amin.Hình 1.3. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
2.1. Sự hấp thu
Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc [uống, tiêm] vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: - Độ hòa tan của t huốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng - pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc. - Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh. - Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càn g nhiều mạch, càng hấp thu nhanh. - Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.
Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ
bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass metabolism" [chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc]. Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng[bioavailability] của thuốc [xin xem ở phần sau] Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường v à các đặc điểm của chúng.
2.1.1. Qua đường tiêu hóa
Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên.
2.1.1.1. Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi
Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất2.1.1.2. Thuốc uống
Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau:* Ở dạ dày:
- Có pH = 1- 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat. - Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu. - Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích* Ở ruột non:
Là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng [> 40 m 2], lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base [pH từ 6 đến 8]. - Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid [sulfaguanidin, streptomycin] thì ít được hấp thu. - Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ các loại cura.- Các anion sulfat SO 4 không được hấp thu: MgSO 4, Na2SO4 chỉ có tác dụng tẩy.2.1.1.3. Thuốc đặt trực tràngKhi không dùng đường uống được [do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em] thì có dạ ng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu.
Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn. 2.1.2. Thuốc tiêm
- Tiêm dưới da: do có n hiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm
2.1.3. Thuốc dùng ngoài
- Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang
2.1.4. Các đường khác
- Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng [80 - 100 m2] nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu [ hay hệ số phân ly
2.1.5. Thông số dược đông học của sự hấp thu: sinh khả dụng [F]
2.1.5.1. Định nghĩa:
Sinh khả dụng F [bioavailability] là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng
còn hoạt tính và vận tốc hấp thu t huốc [biểu hiện qua C max và Tmax] so với liều đã dùng . Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc.
2.1.5.2. Ý nghĩa
Hiệu quả có thể khác nhau tùy thuộc cơ địa của mỗi người. Quý khách có thể đến khám miễn phí tại Phòng khám của Y Dược Tinh Hoa, gọi số 02438438093; 0965340818, hoặc để lại số điện thoại và ý kiến vào ô dưới đây để được tư vấn hiệu quả nhất.