Mù đơn là gì

Dựa trên bài giảng Principes méthodologiques des essais cliniques của cô Elisabeth Jouve. Nội dung có thể «xưa như trái đất» với các bạn học Dược HN nhưng học lại chắc không sao.

Thử nghiệm lâm sàng:

Một thử nghiệm lâm sàng là một thử nghiệm khoa học được lên kế hoạch trước, thực hiện trên một phương pháp điều trị [thuốc] cho người nhằm đánh giá hiệu quả và sự dung nạp với một trị liệu mới trước khi được sử dụng trên người bệnh gặp một vấn đề bệnh lý nhất định.

Thử nghiệm lâm sàng giải quyết được một số hạn chế của các nghiên cứu mô tả trong lĩnh vực y tế, các hạn chế này được tóm tắt trong bảng sau:

Lý do tiến hành thử nghiệm lâm sàng:

Đánh giá điều trị: Mang lại bằng chứng khoa học về hiệu quả lâm sàng cho biện pháp điều trị

Đưa vào sử dụng điều trị dựa trên các bằng chứng được kiểm nghiệm thực tế, chứ không chỉ dựa trên lý thuyết về cơ chế tác dụng của thuốc

Kiểm nghiệm các giả thuyết điều trị bằng thực tế.

Thử nghiệm lâm sàng giúp đánh giá được tác động ngẫu nhiên, vận động tự nhiên, các hiệu ứng placebo và sự chăm sóc y tế, các tác dụng không mong muốn của một biện pháp điều trị.

Các nguyên lý

Phương pháp thử nghiệm lâm sàng dựa trên 3 nguyên lý chính: So sánh, Ý nghĩa và Nhân quả.

So sánh: Thuốc mới có tốt hơn thuốc khác không?

Đánh giá và so sánh dựa trên kết quả trung bình so với nhóm chứng, tức là nhóm sử dụng placebo hay thuốc chứng.

Ý nghĩa: Sự khác biệt quan sát được thực sự nói lên điều gì đó, hay nó chỉ do ngẫu nhiên?

Kết quả phải lại ý nghĩa, giá trị, tính đến khả năng có thể phát hiện ngẫu nhiên một sự khác biệt lớn hơn hoặc bằng sự khác biệt quan sát được

Thống kê: Đánh giá các thông số p, P, puissance, power và sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.

Nhân quả: Chứng minh rằng sự khác biệt chỉ do biện pháp điều trị, bằng cách sử dụng các nhóm tương đương nhau về mọi mặt.

Tránh các sai lệch bằng cách làm mù, ngẫu nhiên.

Ba nguyên lý chung này được tóm tắt thông qua sơ đồ

Phương pháp thử nghiệm lâm sàng

Phương pháp học thử nghiệm lâm sàng bao gồm các điểm sau:

• Mục tiêu
• Thiết kế nghiên cứu
• Nhóm so sánh
• Tiêu chí đánh giá
• Quần thể/ lựa chọn đối tượng nghiên cứu
• Phương pháp thống kê
• Số đối tượng nghiên cứu cần thiết
• Ngẫu nhiên hoá
• Thiết kế phân tích thống kê

Mục tiêu của nghiên cứu:

Phải thú vị về y học, hợp lý và có thể dẫn đến thay đổi trong điều trị.

Phải trả lời câu hỏi: câu trả lời quyết định hoặc mới mẻ. Câu hỏi này có thể được rút ra từ tổng quan hoặc từ ý kiến của chuyên gia

Các nhiều loại mục tiêu nghiên cứu, như an toàn khi sử dụng, cchế tác dụng, dược động học, hiệu quả điều trị [vượt trội, tương đương, không kém]

Ngoài ra còn có các mục tiêu phụ và mục tiêu khảo sát [exploratoire]

Thiết kế nghiên cứu [schéma]:Có đối chứng, Ngẫu nhiên, Mù đôi

Có đối chứng

Nhóm chứng có thể là nhóm sử dụng placebo hay một biện pháp điều trị chuẩn.

Placebo: một sản phẩm không có tác dụng dược lý, vẻ bề ngoài hoàn toàn giống sản phẩm thử nghiệm

Thuốc đối chứng [chuẩn]: thuốc có hiệu quả đã được chứng minh từ trước trong các chỉ định và khuyến cáo.

Chọn liệu pháp đối chứng, thường chọn placebonếu có thể. Tuy nhiên có trường hợp gặp các giới hạn về đạo đức và thực hành. Một số trường hợp không có liệu pháp chuẩn. Việc lựa chọn sai liệu pháp chuẩn có thể gây khó khăn cho việc chứng minh tác dụng thật sự của sản phẩm thử nghiệm, tạo ra các kết quả đôi khi gây tranh cãi.

Trong nghiên cứu dịch tễ, người ta cũng sử dụng nhóm chứng, bệnh nhân chứng, quần thể đối chiếu.

Mù [aveugle, insu]

Mù đôi: cả bệnh nhân lẫn bác sĩ [và tất cả thành viên tham gia nghiên cứu] không biết bệnh nhân được sử dụng sản phẩm nào [trừ những người chuẩn bị sản phẩm và làm ngẫu nhiên]

Mù đơn: chỉ mình bệnh nhân không biết mình được sử dụng sản phẩm nào.

Nhãn mở: cả làng đều biết ai dùng thuốc gì

Phân nhóm ngẫu nhiên

Việc thành lập nhóm không được phụ thuộc vào bệnh nhân, bệnh tật, bác sĩ hay thuốc điều trị.

Phương pháp phân nhóm ngẫu nhiêu là cách duy nhất để đảm bảo tương quan so sánh giữa các nhóm khi bắt đầu nghiên cứu. Người ta sử dụng các kĩ thuật đặc biệt để đảm bảo sự phù hợp và sự cân bằng giữa các nhóm và giữa các trung tâm [phân tầng, khối,]

Có hai kiểu thiết kế thí nghiệm [plan experimental, mình chưa tìm được từ tiếng Việt để phân biệt giữa schema và plan]:

Thiết kế song song

-Thiết kế đan chéo [cross-over]

Trong thiết kế song song, mỗi nhóm nhận được một điều trị, được phân bổ ngẫu nhiên. Như vậy, mỗi bệnh nhân chỉ thuộc một nhóm, nhận một điều trị.

Trong thiết kế đan chéo, mỗi bệnh nhân đều lần lượt nhận được các điều trị khác nhau, thứ tự họ nhận được các điều trị này là ngẫu nhiên. Bệnh nhân đóng vai trò là người đối chứng của chính họ.

Tiêu chí đánh giá chính

Tiêu chí đánh giá chính phải là một tiêu chí lâm sàng rất tiêu biểu, phù hợp với mục tiêu chính, đã được kiểm nghiệm đối với bệnh lý đang nghiên cứu và đã được sử dụng trong các nghiên cứu khác, dễ đánh giá và giải thíchđối với nghiện cứu viên, lặp lại [đối với cùng một người quan sát và giữa các người quan sát khác nhau]. Chỉ có một tiêu chí chính duy nhất, được dùng để tính số bệnh nhân.

Tiêu chí đánh giá thay thế.

Một tiêu chí thay thế là một xét nghiệm hoặc một dấu hiệu sinh lý được dùng thay cho một tiêu chí lâm sàng. Một sự thay đổi về tiêu chí thay thế do điều trị được cho rằng phản ánh một sự thay đổi về tiêu chí lâm sàng

Đây là một dạng tiêu chí trung gian riêng biệt có thể là kết quả của đồng thuận và lặp lại [gọi là tiêu chí trung gian đã được kiểm nghiệm], phải dễ đo và có thể giúp dự đoán kết quả điều trị, biến động nhanh sau khi điều trị và có độ nhạy cao đối với các biến đổi, phải đo được trên mọi bệnh nhân.

Ví dụ về tiêu chí trung gian/ thay thế

Lựa chọn quần thể nghiên cứu

-Quần thể đích là đối tượng có thể hưởng lợi từ kết quả nghiên cứu [khái quát hóa kết quả nghiên cứu đến quần thể rộng hơn]

-Quần thể nguồn là quần thể mà từ đó mẫu được tuyển lựa.

-Quần thể nghiên cứu do đó đáp ứng các tiêu chí chính xác.

Lựa chọn đối tượng nghiên cứu

Các tiêu chí lựa chọn [selection] được định nghĩa rõ ràng. Trong đó tiêu chí lựa chọn [inclusion] có thể là nhân khẩu học [tuổi, giới], đặc điểm bệnh lý [mức độ nặng nhẹ, dạng lâm sàng]. Các tiêu trí loại trừ [non inclusion] như nhân khẩu học [các vấn đề đặc biệt]: trẻ em, phụ nữ có thai,bệnh lý hoặc thuốc đang dùng kèm theo. Việc lựa chọn nhóm đồng nhất giúp đảm bảo power [lực mẫu] của nghiên cứu. Các nghiên cứu thường tuyển chọn các bệnh nhân có bệnh, nhưng khỏe mạnh trên các khía cạnh còn lại. Để ý các tiêu chí về tâm lý- xã hội để đảm bảo sự tuân thủ.

Số đối tượng nghiên cứu cần thiết.

Con số này rất quan trọng vì nhiều lý do: đạo đức, phương pháp, thống kê và tài chính.

Một số nguyên tắc:

Số đối tượng được tính toán dựa trên tiêu chí đánh giá chính và sự khác biệt mong đợi [tác dụng]

Sử dụng các xét nghiệm thống kê, với một số yếu tố cố định trước [mức dộ rủi ro alpha, lực mẫu]

Số đối tượng bị ảnh hưởng bởi thiết kế thí nghiệm [plan song song hay bắt chéo], loại tiêu chí và các phân tích thống kê

N=f[Δ,power, phương sai, alpha ]

Kế hoạch phân tích thống kê

+Protocol phải bao gồm một kế hoạch phân tích thống kê [SAP = Statistical Analysis Plan], theo yêu cầu bắt buộc của các cơ quan chức năng [hội đồng đạo đức CPP, ANSM], ngoài ra cũng có thể được đòi hỏi bởi các tạp chí khoa học.

PAS là cần thiết về mặt phương pháp học, bắt buộc phải cố định các quy tắc TRƯỚC khi thực hiện. Nếu không, có thể có các sai số hoặc cố gắng thử các phương pháp thống kê để đạt được kết quả tốt nhất.

Quần thể được phân tích.Tùy thuộc vào phân tích về Hiệu quả hay An toàn/ Dung nạp

Khi phân tích về mặt hiệu quả, có thể phân tích ITT [Intention to treat: phân tích theo chủ ý] hoặc PP [per protocol, phân tích theo quy trình].

Khi phân tích về tính an toàn/ dung nạp: phân tích quần thể dung nạp: bao gồm tất cả các cá thể đã trải qua các quy trình nghiên cứu, chứ không chỉ các cá thể được sử dụng thuốc [hay các các thể được đưa vào nghiên cứu]

Phân tích theo chủ ý [ITT] là cách phân tích mà các đối tượng nghiên cứu phải được phân tích theo nhóm mà họ đã được chỉ định phân vào, ngay cả khi họ đã không nhận các điều trị đã định, không dùng hoặc dùng không đủ điều trị [tuân thủ], hoặc không tuân thủ protocol theo bất kỳ cách nào [sai lệch].

Phân tích theo quy trình [PP]:Các chủ thể được phân tích theo nhóm điều trị mà họ thực sự được nhận. Các đối tượng không tuân thủ protocol nghiêm trọng [deviations majeures] bị loại khỏi phân tích.

So sánh phân tích ITT vs PP

Phân tích ITT tính đến tất cả các đối tượng được phân nhóm ngẫu nhiên, trong đó bao gồm cả các đối tượng không theo đúng điều trị, các đối tượng bị lựa chọn sai vào nghiên cứu, lỗi ngẫu nhiên hóa hoặc các đối tượng đã kết thúc sớm điều trị. Kết quả của phân tích ITT gây bất lợi cho thuốc mới nhưng giữ được tương quan so sánh của các nhóm.

Phân tích PP chỉ tính đến các bệnh nhân được điều trị như đã dự đoán [không tính đến các sai lệch lớn], do đó nguy cơ dẫn đến sai số scao. Tuy nhiên, đây vẫn là một phân tích có ý nghĩa trong các thử nghiệm tương đương, không thua kém.

Có thể loại trừ một đối tượng nghiên cứu khỏi phân tích ITT trong một số hoàn cảnh nhất định [Các nguyên lý cơ bản trong phân tích thống kê trong thử nghiệm lâm sàng ICH E9]: Việc tuyển nhầm đối tượng vào nghiên cứu do không đáp ứng một tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn này được đánh giá trước khi tiến hành ngẫu nhiên hóa, hoặc việc phát hiện loại trừ đối tượng không đạt tiêu chuẩn lựa chọn được xác định một cách khách quan công bằng, hoặc việc soát lại sự vi phạm về tiêu chuẩn lựa chọn này được thực hiện trên tất cả các đối tượng và tất cả các đối tượng không đủ tư cách bị loại trừ khỏi nghiên cứu.