Có nhiều thuốc thường dùng hoặc chất chuyển hóa của chúng được bài tiết qua thận, điều này có ý nghĩa quan trọng đối với những bệnh nhân suy thận.
Chức năng thận giảm làm thay đổi dược động học của thuốc, có khả năng thay đổi hiệu quả của thuốc và tăng các tác dụng không mong muốn, trong đó có độc tính trên thận [1]. Ngoài ra, có thể có những thay đổi dược lực học [2].
Các thuốc hoặc các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua thận phần lớn có thời gian bán thải kéo dài khi suy thận, và tích lũy đủ để gây ra những biến cố trên lâm sàng ở những bệnh nhân suy thận nếu trên 30% thuốc được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu hoặc thuốc có chất chuyển hóa còn hoạt tính hay độc tính đào thải qua thận. Khi đó cần xem xét để giảm liều thuốc, tùy thuộc vào mức độ của suy thận và tỷ lệ thuốc được bài tiết dưới dạng còn hoạt tính để tránh độc tính tiềm tang [3], [4], [5]. Việc sử dụng liều duy nhất không chắc là không tiềm tàng nguy cơ tích lũy thuốc. Nếu một thuốc có khoảng điều trị hẹp mà không được giám sát, có thể xảy ra tác dụng bất lợi trên thận hoặc tác dụng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến liều. Khi đó, nên thay thế thuốc nếu có thể. Ngoài ra, cần thận trọng ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan nặng, thường mắc kèm trên bệnh nhân suy thận [trong hội chứng gan – thận] [3].
Có ba phương pháp để thay đổi liều duy trì thuốc trên những bệnh nhân suy thận,tùy thuộc vào các mục tiêu điều trị [1], [5], [7]:
i] Hoặc dùng liều chuẩn nhưng kéo dài khoảng đưa thuốcii] Hoặc giảm liều và giữ khoảng đưa thuốciii] Hoặc kết hợp giảm liều lượng và kéo dài khoảng đưa thuốc
Các thuốc cần duy trì nồng độ trong máu trong suốt thời gian dùng thuốc nên giữ nguyên khoảng đưa thuốc nhưng giảm liều. Trong khi các thuốc cần nồng độ đỉnh trong máu thì giữ liều chuẩn và kéo dài khoảng đưa thuốc [8]. Nói chung, phương pháp sau giúp đạt nồng độ đáy, nồng độ đỉnh và diện tích dưới đường cong [AUC] của thuốc như trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường [8]. Các thuốc có khoảng điều trị hẹp [ví dụ: vancomycin, lithium] cần rất thận trọng khi sử dụng [3]. Nếu có thể, cần giám sát nồng độ thuốc trong máu và theo dõi đáp ứng lâm sàng một cách cẩn thận sau khi hiệu chỉnh liều. Khi cần đáp ứng điều trị nhanh, có thể cần sử dụng một liều nạp mặc dù điều này thường không khuyến cáo .
Liều nạp có thể tính bằng công thức:
[Vd: thể tích
Thời gian bán thải của các thuốc thải trừ qua thận kéo dài khi trên bệnh nhân suy thận, hơn nữa cần một khoảng thời gian bằng năm lần thời gian bán thải của thuốc để thuốc đạt nồng độ ổn định, do đó cần sử dụng liều đã hiệu chỉnh để nồng độ thuốc trong máu đạt nồng độ điều trị [6]. Vì vậy, liều khởi đầu của các thuốc tối cần, như kháng sinh không nên giảm vì có thể mất một thời gian dài để đạt được nồng độ điều trị.
Dược động học
Trên bệnh nhân suy thận, các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc có thể bị ảnh hưởng ở nhiều mức độ [2], [3], [7].
* Hấp thu và sinh khả dụng của thuốc:
Trên bệnh nhân suy thận, quá trình hấp thu thuốc và sinh khả dụng đều có thể bị ảnh hưởng. Hấp thu thuốc có thể giảm do một số yếu tố như: buồn nôn, nôn mửa hoặc tiêu chảy liên quan đến tăng ure máu và phù ruột. Khi pH tại ruột tăng lên do tăng sản xuất NH3 tại dạ dày khi ure máu tăng, hoặc do các thuốc điều trị phối hợp, sẽ làm giảm sinh khả dụng của các thuốc cần môi trường có tính acid để hấp thu, nhưng có thể làm tăng sinh khả dụng của các thuốc có tính acidt yếu [2]. Ảnh hưởng của bệnh thận mạn lên các enzym chuyển hóa cytochrom P450 và các chất vận chuyển ở ruột có thể dẫn đến việc tăng sinh khả dụng của thuốc uống, ví dụ tacrolimus [5].
Khi xuất hiện đơn độc các yếu tố này thì không cần hiệu chỉnh liều, nhưng cần xem xét thay đổi liều hoặc đường dùng nếu hiệu quả điều trị không đạt được [2].
* Phân bố
Tình trạng mất nước của bệnh nhân sẽ ảnh hưởng đến thể tích của phân bố [Vd] của các thuốc tan trong nước có Vd nhỏ, ví dụ các kháng sinh aminoglycosid có Vd khoảng 0,25L/kg [2]. Trên bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết, bỏng nặng, có tình trạng phù nề và việc truyền dịch tĩnh mạch làm tăng tổng lượng nước trong cơ thể do đó làm tăng Vd của các kháng sinh thân nước. Dùng đủ liều nạp khi đó rất cần thiết. Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có tổn thương thận cấp, liều nạp của các kháng sinh thân nước, ví dụ beta-lactam, aminoglycosid, thậm chí có thể tăng thêm 25-50% [8]. Ngược lại, tình trạng mất nước hay teo cơ có thể làm nồng độ thuốc tăng cao đột xuất. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến Vd ở bệnh nhân suy thận là sự giảm liên kết protein [Pb], do nồng độ albumin huyết thanh giảm, ái lực của albumin với thuốc giảm và sự cạnh tranh vị trí gắn protein của chất chuyển hóa tích lũy và các chất nội sinh. Trên lâm sàng, điều này rất quan trọng đối với thuốc có khả năng gắn kết với protein cao [>80%]. Tổng nồng độ thuốc trong máu tuy thấp có thể vẫn có tác dụng điều trị do tỷ lệ thuốc ở dạng tự do, cũng nhưcó hoạt tính trong máu cao hơn [2], [4], [8].Một ví dụ điển hình là phenytoin. Sự thay đổi trong liên kết mô cũng có thể ảnh hưởng đến Vd của một thuốc Ví dụ, Vd của digoxin giảm ở bệnh nhân suy thận nặng, có thể là do giảm liên kết mô [5], [6].
*Chuyển hóa
Tình trạng suy thận ảnh hưởng đến chuyển hóa của thuốc[4], ví dụ quá trình khử hóa và thủy phân chậm hơn. Hậu quả là có thể làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc gốc trong máu nếu thuốc được chuyển hóa thành dạng không còn hoạt tính [2]. Nhiều thuốc và/hoặc các chất chuyển hóa pha I của chúng đã được thải trừ theo con đường glucuronid hóa và các hợp chất glucuronid được bài tiết theo cơ chế tại thận. Vì vậy ở những bệnh nhân suy thận, lượng các hợp chất thuốc liên hợp glucuronide sẽ tích lũy trong huyết tương. Đối với một số loại thuốc, ví dụ ketoprofen, quá trình thủy phân glucuronid sẽ xảy ra, dẫn đến tăng nồng độ của thuốc gốc [5], [6]. Việc thải trừ nhiều chất chuyển hóa còn hoạt tính và gây độc hại phụ thuộc vào chức năng thận; do đó chúng có thể tích lũy trên bệnh nhân suy thận, ví dụ trường hợp norpethidine là chất chuyển hóa của pethidine [2]. Norpethidine là một chất kích thích hệ thần kinh trung ương nhưng không phải là một thuốc giảm đau. Đã có bằng chứng lâm sàng ở các trường hợp suy thận cấp và mạn tính có những thay đổi trong chuyển hoá và vận chuyển thuốc ở gan. Ở những bệnh nhân suy thận mạn mức độ nặng, việc tích tụ độc tố do tăng urê và các cytokine gây viêm ảnh hưởng đến hoạt động của các enzym chuyển hóa cytochrom P 450 và P-glycoprotein, các peptide vận chuyển anion hữu cơ và các chất vận chuyển protein liên quan đến tính đa kháng thuốc ở gan và đường tiêu hóa. Các thuốc bị ảnh hưởng bao gồm imipenem, meropenem, vancomycin, digoxin và erythromycin [8].
*Thải trừ
Độ giảm mức lọc cầu thận ảnh hưởng tới sự thải trừ của một thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ của thuốc hoặc các chất chuyển hóa còn hoạt tính hay độc tính được thải trừ qua thận [2]. Đối với một số thuốc, ví dụ methotrexate, sự giảm thải trừ qua thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tiến triển được cho là thông qua ức chế cạnh tranh các protein vận chuyển tại thận do gia tăng độc tố urê [8]. Việc bài xuấtcác thuốc qua nước tiểu theo cơ chế bài tiết tại ống thận cũng giảm trong suy thận, ví dụ sitagliptin và varenicline. Sitagliptin là một cơ chất của chất vận chuyển anion hữu cơ – 3 trên người [hOAT-3], có liên quan đến thải trừ của sitagliptin qua thận. Tuy nhiên mối liên quan về mặt lâm sàng của hOAT-3 đối với vận chuyển sitagliptin còn chưa rõ ràng.
*Dược lực học
Tăng ure huyết trong suy thận có thể làm thay đổi đáp ứng lâm sàng với một số thuốc [2], ví dụ:
• Tăng độ nhạy cảm với các thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương, do tăng tính thấm của hàng rào máu não
• Tăng nguy cơ tăng kali máu với các thuốc lợi tiểu giữ kali
• Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa hoặc phù nề với các thuốc chống viêm phi steroid [NSAID]
• Giảm hiệu quả hoặc tăng độc tính của các thuốc như warfarin hay statin, thay đổi độc lập về dược động học của các thuốc này. Bệnh thận được cho là làm thay đổi quá trình sinh lý hoặc bệnh lý đang được điều trị.
Xác định chức năng thận
Cần xác định chính xác chức năng thận ở những bệnh nhân suy thận để có thể điều chỉnh liều phù hợp. Vì sự tổng hợp và thải trừ creatinine giảm theo tuổi tác, nên giá trị creatinine huyết thanh bình thường có thể không phản ánh chức năng thận bình thường ở những bệnh nhân cao tuổi. Quá trình lão hóa thông thường liên quan đến việc giảm các nephron và do đó có thể giả định rằng tất cả các bệnh nhân cao tuổi bị suy thận ở mức độ nào đó [6].
Hướng dẫn của NICE hiện khuyến cáo sử dụng công thức dựa vào creatinin Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] để ước tính mức lọc cầu thận [GFR] hoặc sử dụng các công thức kết hợp một marker thay thế – cystatin C. Tuy nhiênphương pháp ước tính mức lọc cầu thận [eGFR] được đưa ra bởi thử nghiệm Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để ước tính chức năng thận.
eGFR được tính toán bằng cách sử dụng công thức tính dựa vào creatinine trở nên kém chính xác do GFR thực tế cao hơn kết quả ước tính, tuy nhiên công thức CKD-EPI là chính xác hơn khi GFR> 60ml/phút. Với các bệnh nhân giảm kích thước cơ thể hoặc khối lượng cơ, ví dụ thể lực kém, người già, bệnh nặng hoặc ung thư, hoặc teo cơ thì việc sử dụng các công thức dựa trên creatinine sẽ ước tính CrCl cao hơn thực tế.
Không có công thức nào được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có thai, trẻ em dưới 18 tuổi, bệnh nhân có dấu hiệu quá trình dị hóa [marked catabolism] hoặc chức năng thận thay đổi nhanh chóng. Ước tính CrCl từ nồng độ creatinine huyết thanh khi giả định rằng chức năng thận ổn định trong một vài ngày hoặc nhiều hơn [21] và mức độ creatinine huyết thanh là tương đối ổn định. Trong trường hợp chức năng thận thay đổi nhanh chóng, nồng độ creatinin huyết thanh sẽ không còn phản ánh chính xác độ thanh thải creatinin.
Việc tính liều cho bệnh nhân suy thậntrước kia được thực hiện dựa trên ước tính CrCl bằng công thức Cockcroft-Gault [C&G] và phần lớn các thông tin về liều được công bố đều dựa trên công thức C&G để ước tính CrCl [8]. Mặc dù vậy, khuyến cáovề việc hiệu chỉnh liều đối với hầu hết các thuốc cho bệnh nhân suy thận trong Dược thư Anh [BNF] hiện nay dựa trên eGFR, chứ không phải là CrCl. Mặc dù hai phương pháp tính chức năng thận này không thể hoán đổi cho nhau, BNF khuyến cáo rằng trong thực tế, đối với hầu hết các loại thuốc và cho hầu hết bệnh nhân [trên 18 năm] có chiều cao và cân nặng trung bình, eGFR [dựa trên công thức MDRD] có thể được sử dụng để hiệu chỉnh liều thay cho CrCl. Chương trình giáo dục bệnh thận quốc gia của Mỹ cũng đã thông qua việc sử dụng eGFR để tính liều thuốc trên bệnh nhân suy thận.Tuy nhiên, đối với các loại thuốc có nguy cơ gây độc với khoảng điều trị hẹp, CrCl [tính từ công thức C&G] nên được sử dụng để hiệu chỉnh liều, cùng với nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng lâm sàng.eGFR tính bằng phương trình MDRD được chuẩn hóa trên diện tích bề mặt cơ thể tiêu chuẩn [BSA] là 1,73m2. Vì vậy, kết quả có thể thấp hoặc cao hơn thực tế đối với những bệnh nhân có cân nặng nằm ngoài khoảng bình thường. Để tính toán liều lượng chính xác eGFRnên chuyển đổi sang GFR tuyệt đối của bệnh nhân bằng cách sử dụng công thức sau:
Nếu không tính GFR tuyệt đối, GFR không chuẩn hóa ở những bệnh nhân có BSA nhỏ hơn 1,73m2 sẽ cao hơn thực tế và có khả năng dẫn đến dùng thuốc quá liều. Ngược lại, ở những bệnh nhân có BSA lớn hơn 1,73m2 GFR sẽ thấp hơn và có khả năng sẽ dẫn đến dùng liều thấp hơn.
BNF khuyến cáo trên những bệnh nhân có BMI ngoài khoảng bình thường [BMI dưới 18,5 kg/m2 hoặc lớn hơn 30 kg/m2], GFR tuyệt đối hay CrCl [tính từ công thức C&G] nên được sử dụng để điều hiệu chỉnh liều. Khi sử dụng công thức C&G để tính toán CrCl, cần lưu ý rằng công thức này sử dụng trọng lượng cơ thể như 1 marker của khối lượng cơ [creatinine là sản phẩm thoái hóa của cơ]. Vì vậy ở những bệnh nhân béo phì hoặc rất thiếu cân CrCl cũng có thể bị đánh giá cao hoặc thấp hơn thực tế. Đã có sẵn hướng dẫn về việc khi nào sử dụng trọng lượng thực tế hay lý tưởng cho từng trường hợ
p.
Thông thường, trọng lượng cơ thể lý tưởng [IBW] nên được sử dụng khi dùng công thức C&G, đặc biệt ở những bệnh nhân phù nề và bệnh nhân bị cổ trướng. Đối với bệnh nhân béo phì, IBW có thể được sử dụng, tuy nhiên một số chuyên gia đề nghị rằng cần sử dụng một yếu tố hiệu chỉnh 40% đối với những bệnh nhân có cân nặng vượt quá cân nặng lý tưởng.
Ví dụ: Trọng lượng cơ thể hiệu chỉnh = [IBW + 0,4 × [ABW – IBW]] trong đó ABW là trọng lượng cơ thể thực tế.
Việc điều chỉnh trên lâm sàng là cần thiết, ví dụ nếu trọng lượng vượt quá của bệnh nhân là do khối lượng cơ cao chứ không phải dư thừa mỡ, cân nặng thực tế nên được sử dụng. Một số chuyên gia đã đề xuất việc sử dụng các khoảng CrCl cho việc hiệu chỉnh liều, với giới hạn dưới được xác định bằng cách sử dụng IBW trong phương trình CG và giới hạn trên bằng cách sử dụng cân nặng tổng [TBW].
Tổn thương thận cấp
Những bệnh nhân có tổn thương thận cấp tính [AKI] thường sẽ phát triển hội chứng rối loạn chức năng đa tạng hoặc suy đa tạng. Khi tính liều thuốc trên bệnh nhân có tổn thương thận cấp, các yếu tố khác như – chức năng thận biến đổi nhanh chóng, thay đổi thể dịch và hiệu quả của liệu pháp điều trị thay thế thận [RRT] – cần phải được xem xét bên cạnh những yếu tố đã trình bày ở trên. Hiệu chỉnh liều nên được hướng dẫn thông qua việc đánh giá và giám sát lâm sàng, cùng với sử dụng các hướng dẫn đã được công bố vốn dựa trên các nghiên cứu trước đó trên những bệnh nhân suy thận hoặc bệnh nhân RRT.
Tóm tắt
• Sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng suy thận [RI] với các mức độ khác nhau. Nói chung, những thay đổi trong hấp thu thuốc và sinh khả dụngkhông phải là một vấn đề có ý nghĩa lâm sàng đối với hầu hết các loại thuốc, nhưng ảnh hưởng của suy thận mạn lên các enzym chuyển hóa cytochrom P450 và các chất vận chuyển ở ruột có thể dẫn đến tăng sinh khả dụng của một số thuốc uống ở những bệnh nhân suy thận.
• Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi tình trạng suy thận là những thuốc được thải trừ đáng kể qua thận hoặc có các chất chuyển hóa còn hoạt tính hoặc gây độc được đào thải qua thận. Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào GFR và khi chức năng thận bị suy yếu, độ thanh thải của thuốc giảm đồng thời thời gian bán thải bị kéo dài. Thải trừ của một số thuốc chủ yếu qua nước tiểu bằng quá trình bài tiết qua ống thận cũng giảm trong suy thận. Do đó bệnh nhân suy thận khi được sử dụng các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cần được hiệu chỉnh lại liều và khoảng liều. Việc này thường được thực hiện bằng cách giữ nguyên liều và kéo dài khoảng đưa liều hoặc giảm liều và giữ khoảng cách đưa liều thường dùng.
• Phần lớn thông tin về hiệu chỉnh của liều thuốc trên bệnh nhân suy thận được công bố là dựa trên công thức Cockcroft và Gault [C&G] ước tính độ thanh thải creatinin [CrCl]. Tuy nhiên công thức này được thay thế trong thực hành lâm sàng bằng các công thức MDRD và CKD – EPI để ước tính GFR.
• Mặc dù các công thức không hoán đổi được cho nhau, Dược thư Quốc gia Anh [BNF] khuyến cáo rằng đối với hầu hết các loại thuốc và cho hầu hết bệnh nhân [trên 18 tuổi có cân nặng và chiều cao trung bình] việc hiệu chỉnh liều dựa trên eGFR được chấp nhận.
• Các chế độ liều được hiệu chỉnh dựa trên CrCl tính bởi C&G nên được sử dụng cho các thuốc có khả năng gây độc có khoảng điều trị hẹp, cùng với giám sát nồng độ thuốc trong huyết tương và đáp ứng lâm sàng.
• GFR tuyệt đối hay CrCl tính theo công thức C&G nên được sử dụng để hiệu chỉnh liều trên những bệnh nhân có khối lượng cơ thể nằm ngoài khoảng bình thường [BMI 30 kg/m2] [8]. Nếu sử dụng công thức C&G cho những bệnh nhân này có thể cầntính theo trọng lượng cơ thể lý tưởng hay trọng lượng cơ thể được điều chỉnh.
• Trường hợp GFR cần chính xác, ví dụ trong hóa trị liệu, việc tính toán GFR thông qua đồng vị phóng xạ nên được thực hiện.
• Công thức tính eGFR được chọn để xác định liều thuốc lý tưởng trong thực hành sẽ trùng với công thức được sử dụng trong nghiên cứu gốc của thuốc này.
• Khi tính liều thuốc cho bệnh nhân có tổn thương thận cấp – suy đa tạng, chức năng thận dao động liên tục, biến đổi về dịch thể và hiệu quả điều trị của liệu pháp thay thế thận [RRT] – cần phải được xem xét bên cạnh những yếu tố đã nêu ở trên.
Nguồn: UK Medicines Information [UKMi] pharmacists for NHSLinh bài gốc: //drive.google.com/open?id=0B_4penUNSSvpYkFqb0FodklVRU0
Tài liệu tham khảo
[1] Consumers Association. The patient, the drug and the kidney. Drug and Therapeutics Bulletin 2006; 44 [12]: 89-95.
[2] Millsop A. Drug Dosing in patients with renal impairment and during renal replacement therapy. In: Ashley C, Morlidge C, editors. Introduction to renal therapeutics. London: Pharmaceutical Press; 2008. p. 127-137.
[3] Sexton J. Drug use and dosing in the renally impaired adult. Pharmaceutical Journal 2003; 271: 744-746.
[4] Aronoff GR et al. Drug Prescribing in Renal Failure. Dosing Guidelines for Adults and Children. 5th ed. Philadelphia: American College of Physicians; 2007. P.1-10
[5] Brater DC. Drug dosing in patients with impaired renal function. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 483-9
[6] Verbeeck RK and Musuamba F. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:757-73
[7] Ashley C, Currie A. editors. Renal Drug Handbook. 4th Edition 2014. Radcliffe Publishing Ltd. p. xiii – xvi
[8] Churchwell MD, Mueller BA. Selected pharmacokinetic issues in patients with chronic kidney disease. Blood Purif 2007; 25: 133-38
Người dịch: Ths. Tô Thị Nga
Đơn vị: Nghiên cứu Khoa học & Hợp tác Quốc tế