Advanced therapy medicinal products [ATMPs] are medicines for human use that are based on genes, tissues or cells. They offer groundbreaking new opportunities for the treatment of disease and injury.
ATMPs can be classified into three main types:
- gene therapy medicines: these contain genes that lead to a therapeutic, prophylactic or diagnostic effect. They work by inserting 'recombinant' genes into the body, usually to treat a variety of diseases, including genetic disorders, cancer or long-term diseases. A recombinant gene is a stretch of DNA that is created in the laboratory, bringing together DNA from different sources;
- somatic-cell therapy medicines: these contain cells or tissues that have been manipulated to change their biological characteristics or cells or tissues not intended to be used for the same essential functions in the body. They can be used to cure, diagnose or prevent diseases;
- tissue-engineered medicines: these contain cells or tissues that have been modified so they can be used to repair, regenerate or replace human tissue;
In addition, some ATMPs may contain one or more medical devices as an integral part of the medicine, which are referred to as combined ATMPs. An example of this is cells embedded in a biodegradable matrix or scaffold.
For detailed definitions of the different groups of advanced therapy medicinal products, refer to Regulation [EC] No 1394/2007 and Directive 2001/83/EC.
In April 2020, EMA'sCommittee for Advanced Therapies [CAT] advised patients and the general public to beware of unproven cell-based therapies.
This followed the appearance of advertisements for cell therapies as cures for serious conditions across the European Union in early 2020.
In its statement, the CAT warned against the use of unregulated cell-based therapies, which may be ineffective and increase the risk of serious adverse reactions.
- EMA warns against using unproven cell-based therapies [28/04/2020]
Healthcare providers should explain the benefits and risks of the cell-based therapies that they are providing to patients, as well as confirming that regulatory authorities have approved their use.
Anyone with doubts can contact EMA or their national competent authority.
The CAT’s statement replaces a statement it issued in 2010 following reports of unregulated stem-cell therapies being offered to patients.
All advanced therapy medicines are authorised centrally via the European Medicines Agency [EMA]. They benefit from a single evaluation and authorisation procedure.
As with all medicines, the Agency continues to monitor the safety and efficacy of advanced therapy medicines after they are approved and marketed. The Agency also gives scientific support to developers to help them design pharmacovigilance and risk management systems used to monitor the safety of these medicines.
In October 2017, the European Commission and EMA published a joint action plan on ATMPs, which aims to streamline procedures and better address the specific requirements of ATMP developers.
-
First published: 20/10/2017
Last updated: 10/07/2020
The Agency's Committee for Advanced Therapies [CAT] plays a central role in the scientific assessment of advanced therapy medicines. It provides the expertise that is needed to evaluate advanced therapy medicines.
During the assessment procedure, the CAT prepares a draft opinion on the quality, safety and efficacy of the advanced therapy medicine. It sends this to the Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]. Based on the CAT opinion, the CHMP adopts an opinion recommending or not the authorisation of the medicine by the European Commission. The European Commission makes its final decision on the basis of the CHMP opinion.
The CAT also:
Stem cells are naturally occurring cells in the body that have the ability to divide and produce a range of different cell types. Stem cells are important in the growth and development of the body, as well as in repair after injury.
Stems cells are categorised as ATMPs when these cells undergo substantial manipulation or are used for a different essential function. They can be somatic-cell therapy products or tissue-engineered products, depending on how the medicine works in the body.
EMA follows research into the use of stem cells in medicines very closely and is responsible for assessing marketing authorisation applications for medicines containing stem cells.
The Agency has been advising developers of stem cell-based medicines for a number of years:
In February 2011, the Agency published a reflection paper on stem cell-based medicinal products . The paper stressed the fact that developers of stem-cell based medicines need to pay close attention to the way the medicines are manufactured, to ensure that the final medicine is as consistent and reproducible as possible. Pre-clinical and clinical testing also needs to take account of the cells' properties, ensuring that the possible risks of tumour development and rejection by the body are studied adequately and balanced against their benefits for patients.
The reflection paper was adopted by the CAT on 14 January 2011. This followed a public consultation between March and June 2010 and discussion at a public workshop in May 2010 involving 230 participants from academia, industry and regulatory authorities.
For more information, see the draft reflection paper and the overview of comments received .
Điều trị bệnh nguyên cũng có thể thành công trong xơ gan mất bù, nhưng tác dụng hiệu quả mang lại thì khác xa nhau tùy vào giai đoạn điều trị.
Tóm tắt
Những hiểu biết mới về nền tảng sinh lý bệnh của xơ gan giai đoạn tiến triển với biểu hiện bằng đáp ứng viêm hệ thống liên quan đến rối loạn chức năng tuần hoàn đã cung cấp một mô hình hiệu quả cho việc quản lý những bệnh nhân này, với mục tiêu là giảm thiểu những đợt bùng phát của bệnh bằng cách ngăn chặn sự khởi phát của các biến chứng thường gặp bao gồm cả suy đa cơ quan. Những can thiệp này cuối cùng sẽ cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài sống còn của bệnh nhân đồng thời giảm chi phí chăm sóc y tế.
Bên cạnh điều trị nguyên nhân, các mục tiêu trên có thể đạt được bằng các biện pháp đối kháng liên tục với các yếu tố sinh lý bệnh chủ chốt, như tăng áp cửa, chuyển vị vi khuẩn bất thường từ ruột, đáp ứng viêm toàn thân, rối loạn chức năng tuần hoàn và thay đổi các đáp ứng miễn dịch.
Ngoài các phương pháp trị liệu mới, các mục tiêu này có thể đạt được bằng cách sử dụng các loại thuốc đã được sử dụng ở những bệnh nhân xơ gan với các chỉ định khác hoặc trong bệnh cảnh lâm sàng khác, bao gồm thuốc kháng sinh đường uống không hấp thụ, thuốc ức chế beta không chọn lọc, albumin người và statin.
1. Tổng quan
Ở bệnh nhân xơ gan còn bù đã có những tiến triển âm thầm của tăng áp tĩnh mạch cửa và những xáo trộn cấu trúc gan, mặc dù xơ gan còn bù thường không có triệu chứng. Bốn biến chứng được xem như là dấu mốc biến đổi từ xơ gan còn bù thành mất bù phát triển với tỷ lệ 5 - 7% hàng năm, bao gồm: báng bụng, xuất huyết tiêu hóa do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản dạ dày, bệnh não gan và vàng da nặng.
Xơ gan mất bù còn là một dấu mốc quan trọng trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan: tỷ lệ sống sót trung bình của xơ gan còn bù vượt qua 12 năm giảm xuống còn 2 năm sau khi mất bù [1]. Tuy nhiên, những biện pháp trị liệu có thể giúp cải thiện sống còn cho bệnh nhân xơ gan mất bù là một nhu cầu quan trọng vẫn chưa được đáp ứng đúng mức.
2. Nền tảng sinh lý bệnh
Giãn mạch máu ngoại vi là giả thuyết được đưa ra lần đầu vào năm 1988 và được xem như là sinh lý bệnh nền tảng của nhiều biến chứng xơ gan mặc dù không phải là tất cả [2]. Khi động mạch nội tạng giãn dẫn đến thể tích máu hiệu quả giảm, điều này làm kích hoạt hệ thống bù trừ như trục renin-angiotesin-aldosteron, hệ thần kinh giao cảm và arginine-vasopressin kết quả là co mạch hệ thống và lưu giữ muối nước [2].
Hơn nữa, giả thuyết giãn mạch máu có thể giải thích sự phát triển các đặc điểm chính của xơ gan mất bù, bao gồm giữ lại natri và nước, hình thành cổ trướng, giảm tưới máu thận và tăng cung lượng tim. Gần đây trong các giai đoạn tiến triển của xơ gan, sự suy giảm tương đối cung lượng tim được đề cập bởi bệnh cơ tim xơ gan làm nặng thêm tình trạng giảm thể tích máu hiệu quả, cuối cùng dẫn đến hạ natri máu và hội chứng gan thận.
Cơ chế gây giãn mạch đã được xác định là do tổng hợp các chất giãn mạch một cách bất thường ở lớp nội mạc, bao gồm: oxit nitric, carbon monoxide, prostacyclin và endocannabinoids[3]. Cơ chế bên dưới của những xáo trộn này là khái niệm dịch chuyển vi khuẩn [bacterial translocation], đó là sự di chuyển vi khuẩn và những sản phẩm của nó từ ruột đến các hạch mạc treo và các tạng bên ngoài ruột[4]. Ba yếu tố làm xuất hiện sự dịch chuyển vi khuẩn đó là: tăng áp lực tĩnh mạch cửa, những thay đổi về thành phần và số lượng hệ vi sinh đường ruột cũng như là suy giảm cơ chế bảo vệ của hệ miễn dịch ở thành ruột và các hạch lympho lân cận.
Sự lan tràn vi khuẩn và các sản phẩm vi khuẩn vào hệ thống, được biết đến với thuật ngữ các mẫu phân tử liên quan bệnh [pathogenassociated molecular patterns - PAMPs], sẽ kích hoạt các tế bào miễn dịch tiết ra các cyctokine và chemokine như: TNF, IL-6, IL-8 và CX3C-chemokine ligand 1 [CX3CL1], kèm theo là các hợp chất hoạt động oxy và nitơ [reactive oxygen and nitrogen species] [5]. Những chất này gây ra hiện tượng viêm và oxy hóa dẫn đến phóng thích các chất giãn mạch lớp nội mạc.
Cùng với cơ chế tương tự, gan là nơi xảy ra tình trạng viêm cùng với hoại tử tế bào, chết tế bào có chương trình sau đó phóng thích vào hệ thống các mẫu phân tử liên quan nguy hiểm nội sinh [endogenous danger-associated molecular patterns - DAMPs]. Viêm hệ thống có thể làm tổn thương trực tiếp mô và tế bào, nó xảy ra độc lập và đồng thời với cơ chế giãn mạch làm phát triển suy đa tạng ở xơ gan mất bù. Trong đó viêm hệ thống đóng vai trò chủ đạo đưa đến sự phát triển của suy gan cấp trên nền mạn tính [6].
Điều trị bệnh nguyên cũng có thể thành công trong xơ gan mất bù, nhưng tác dụng hiệu quả mang lại thì khác xa nhau tùy vào giai đoạn điều trị. Việc ức chế sự nhân lên của vi rút viêm gan B [HBV] có thể cải thiện điểm Child–Pugh từ 49 - 76% bệnh nhân, nhưng việc giảm tỷ lệ tử vong không đạt được trong tất cả các nghiên cứu và khoảng một phần ba số bệnh nhân đã chết trong thời gian theo dõi trung bình khoảng 2 năm [7]. Hiệu quả tuyệt vời và độ an toàn cao của các thuốc kháng vi rút trực tiếp [DAAs] đã giúp tích cực trong điều trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù do vi rút viêm gan C [HCV][8]. Trong vòng vài tháng, mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối [MELD] và điểm số Child – Pugh đã cải thiện rõ rệt từ 30 - 50% bệnh nhân. Ở bệnh nhân xơ gan mất bù do rượu, mặc dù khó đạt được, việc kiêng rượu vẫn là nền tảng điều trị, điều này làm chậm tiến triển bệnh và tăng khả năng điều trị hiệu quả, bao gồm cả ghép gan.
Tuy nhiên, giống như những bệnh nhân xơ gan do vi rút, chỉ có khoảng 60% những người kiêng rượu cải thiện bệnh của họ. Dù điều trị bệnh nguyên thành công, xơ gan vẫn tiếp tục tiến triển khi nó đạt đến điểm không thể hồi phục. Khi điểm MELD ≥18 ở bệnh nhân xơ gan mất bù do HCV khi điều trị DAA có giá trị tiên đoán độc lập về khả năng sống còn xấu hơn[8]. Tỷ lệ sống sót sau 2 năm của bệnh nhân xơ gan mất bù liên quan đến HBV với ức chế sự nhân lên của vi rút là 83%, nhưng tỷ lệ này giảm xuống còn 64% ở những bệnh nhân thuộc nhóm Child – Pugh C[9].
4. Điều trị dựa trên những cơ chế thượng lưu4.1. Cơ chế tăng áp cửa
4.1.1. Thông cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong [TIPS]
Phương pháp điều trị hiệu quả nhất để giảm áp lực tĩnh mạch cửa là đặt TIPS. Bên cạnh những hệ quả về huyết động, nhiều bằng chứng cho thấy phản ứng viêm giảm sau khi đặt TIPS [10]. Các chỉ định lâm sàng chính hiện nay đối với đặt TIPS là xuất huyết do giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày và những đợt tái phát [tái phát ít nhất ba lần trong 12 tháng qua] hoặc báng bụng kháng trị.
4.1.2. Thuốc ức chế thụ thể beta [beta-blocker] không chọn lọc [NSBB]
Những loại thuốc này làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa và là cơ sở chính cho điều trị dự phòng tiên phát và thứ phát của xuất huyết do giãn tĩnh mạch[11]. Hiệu quả này chủ yếu đạt được bằng cách chặn các thụ thể β1-adrenergic, làm giảm dòng chảy động mạch tạng bằng cách giảm cung lượng tim. Ngoài ảnh hưởng của chúng đối với huyết động học, NSBB còn có một số tác dụng tiềm năng quan trọng khác đối với tất cả các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến chuyển dịch vi khuẩn, bao gồm tăng tính thấm ruột, làm chậm nhu động ruột, phát triển quá mức của vi khuẩn và rối loạn miễn dịch của hàng rào ruột.
Một phân tích tổng hợp cho thấy NSBB là điều trị dự phòng tiên phát hoặc thứ phát của xuất huyết giãn tĩnh mạch có liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, một tác động độc lập với đáp ứng huyết động[12].Tác dụng của NSBB ở bệnh nhân suy gan cấp trên nền mạn tính gần đây đã được đánh giá bằng một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được công bố năm 2017 cho thấy bệnh nhân suy gan cấp trên nền mạn tính không có hoặc giãn tĩnh mạch thực quản ít được phân phối ngẫu nhiên với carvedilol hoặc giả dược: carvedilol làm giảm tỷ lệ tổn thương thận và nhiễm trùng thận cấp tính và cải thiện khả năng sống sót vào ngày 28 nhưng không phải vào ngày 90[13].
4.2.1. Can thiệp dựa vào kháng sinh
Những kháng sinh không hấp thu hoặc hấp thu kém làm thay đổi môi trường vi sinh đường ruột và ít ảnh hưởng đến hệ thống đã dược dùng nhiều thập kỷ trong dự phòng tiên phát và thứ phát cho bệnh nhân xơ gan mất bù có nhiễm khuẩn. Norfloxacin là kháng sinh được dùng nhiều nhất có phổ kháng khuẩn trên vi khuẩn Gram âm gây ra nhiễm trùng trong xơ gan tiến triển. Norfloxacin cũng làm giảm sự dịch chuyển vi khuẩn ở bệnh nhân xơ gan và báng bụng dẫn đến giảm nồng độ protein kết hợp lipopolysaccharide [LBP] và CD14 dẫn đến làm giảm các chất cytokine tiền viêm như: TNF, IL–12, interferon-γ và oxit nitric14. Những bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa là đối tượng nguy cơ cao phát triển nhiễm khuẩn, dùng norfloxacin làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn trên những bệnh nhân này.
Việc dự phòng thứ phát ở bệnh nhân viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát trên bệnh nhân xơ gan có nồng độ protein dịch báng thấp [