Thuốc ức chế cyp3a4 là thuốc gì

Chuyển hóa thuốc xảy ra chủ yếu ở gan. Mặc dù sự chuyển hóa thường làm mất tác dụng của thuốc, một số chất chuyển hóa của thuốc có hoạt tính dược lý- thậm chí đôi khi còn mạnh hơn hợp chất gốc. Chất không có hoạt tính hoặc có hoạt tính yếu bị chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính được gọi là tiền thuốc, đặc biệt nếu được bào chế để có hoạt tính mạnh hơn.

Thuốc có thể được chuyển hóa bằng cách oxy hóa, giảm kích thước phân tử, thủy phân, hydrat hóa, liên hợp, cô đặc, hoặc đồng trùng hợp; dù là quá trình gì thì mục tiêu là làm cho thuốc trở thành dạng dễ được bài xuất ra ngoài. Các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa có mặt trong nhiều mô nhưng thường tập trung nhiều hơn ở gan. Tốc độ chuyển hóa thuốc khác nhau giữa các bệnh nhân. Một số bệnh nhân chuyển hóa một loại thuốc nhanh đến mức không đạt được nồng độ điều trị trong máu và mô; ở những bệnh nhân khác, sự chuyển hóa diễn ra chậm đến mức ở liều thông thường cũng có thể gây độc. Tốc độ chuyển hóa của thuốc theo từng cá thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gen, các bệnh mắc kèm [đặc biệt là bệnh gan mạn tính và suy tim sung huyết] và các tương tác thuốc [đặc biệt là các tương tác liên quan đến cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa].

Đối với nhiều loại thuốc, sự chuyển hóa diễn ra trong 2 pha. Phản ứng pha I liên quan đến sự hình thành của một nhóm chức mới hoặc thay đổi hoặc phân cắt [oxy hóa, giảm phân tử, thủy phân]; những phản ứng này là phản ứng không tổng hợp. Phản ứng pha II liên quan đến các phản ứng liên hợp [ví dụ axit glucuronic, sulfat, glycin]; những phản ứng này là phản ứng tổng hợp. Các chất chuyển hóa được hình thành trong các phản ứng tổng hợp có tính phân cực hơn và do đó dễ dàng được thải trừ qua thận [trong nước tiểu] và gan [trong mật] hơn các chất được tạo thành trong phản ứng không tổng hợp. Một số loại thuốc chỉ trải qua các phản ứng chuyển hóa ở pha I hoặc pha II; do đó, số pha phản ánh chức năng hơn là phân loại thứ tự chuyển hóa.

[Xem thêm Tổng quan về Dược động học Tổng quan về Dược động học .]

Tương tác dược lực học

Đây là loại tương tác thể hiện tại receptor hoặc trên cùng hướng tác dụng của một hệ thống sinh lý. Kết quả của phối hợp thuốc có thể dẫn đến tăng hiệu quả hoặc độc tính [hiệp đồng] hoặc ngược lại, giảm tác dụng [đối kháng].

Tương tác hiệp đồng gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý. Ví dụ: Phối hợp các thuốc giảm đau – chống viêm không steroid [NSAID] với thuốc giảm đau opioid để tăng hiệu quả giảm đau; phối hợp các kháng sinh với chất chẹn bơm proton để tăng hiệu quả diệt trừ Helicobacter pylori trong điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng… Các phối hợp kiểu này thường được lợi dụng để xây dựng các phác đồ điều trị. Cần lưu ý tránh tác dụng hiệp đồng xảy ra gây tăng tác dụng không mong muốn hoặc độc tính khi phối hợp các chất trong cùng một nhóm dược lý.

Ví dụ: Việc phối hợp các thuốc cùng nhóm NSAID với nhau gây tăng tỷ lệ và mức độ trầm trọng của loét dạ dày tá tràng, xuất huyết và suy thận; phối hợp các kháng sinh aminoglycosid gây tăng độc tính trên thận và thính giác.

Tương tác đối kháng là loại tương tác xảy ra khi dùng đồng thời hai thuốc gắn trên cùng một thụ thể [receptor] hoặc các thuốc có tác dụng sinh lý đối lập nhau. Hậu quả dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc. Ứng dụng của loại tương tác này là để giải độc thuốc.

Ví dụ: dùng naloxon để giải độc morphin. Việc sử dụng các thuốc có cùng điểm gắn trên receptor như kháng sinh nhóm macrolid, lincosamid, phenicol cùng gắn lên 50S-ribosom của vi khuẩn sẽ dẫn đến đối kháng, làm giảm tác dụng kháng khuẩn. Phối hợp các thuốc có tác dụng sinh lý đối lập nhau gây mất tác dụng điều trị thường do vô tình gây ra khi kê đơn điều trị các bệnh khác nhau; ví dụ: các thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic để điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp tim [propranolol] có thể làm mất tác dụng giãn phế quản của các thuốc điều trị hen nhóm kích thích thụ thể beta2-adrenergic [salbutamol].

Tương tác dược động học

Đây là tương tác xảy ra trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc; hậu quả làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong máu dẫn đến quá liều hoặc ngược lại giảm hiệu quả điều trị. Nguy hiểm thường xảy ra khi phối hợp những thuốc có độc tính cao hoặc có chỉ số điều trị hẹp, vì nồng độ thuốc chỉ thay đổi ít có thể đã dẫn đến những hậu quả có hại rõ rệt trên lâm sàng. Tương tác loại này khó đoán trước vì không liên quan đến tác dụng dược lý. Tương tác theo cơ chế dược động học có thể xảy ra ở cả 4 giai đoạn trong vòng tuần hoàn của thuốc.

Tương tác ở giai đoạn hấp thu: Đây là tương tác làm thai đổi tốc độ và/ hoặc tổng lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn; trong đó sự thay đổi tổng lượng thuốc dẫn đến thay đổi nồng độ gây hậu quả lâm sàng quan trọng hơn việc thay đổi tốc độ hấp thu. Tương tác loại này thường gặp với các thuốc dùng theo đường uống. Điều lưu ý là tương tác không chỉ xảy ra giữa thuốc – thuốc mà cả thuốc – thức ăn và thuốc – đồ uống. Do vị trí xảy ra tương tác tại dạ dày, nơi thuốc hầu như chưa kịp hấp thu nên để tránh hậu quả, có thể giải quyết bằng cách uống các thuốc cách nhau tối thiểu 2 giờ.

Tương tác ở giai đoạn phân bố: Đây là tương tác đẩy nhau ra khỏi vị trí liên kết tại protein huyết tương, dẫn đến tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, kéo theo tăng tác dụng dược lý và/ hoặc độc tính của thuốc. Tương tác chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi phối hợp các thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao [> 90%] và có phạm vi điều trị hẹp; ví dụ tương tác giữa các salicylat với methotrexat, gây tăng tỷ lệ methotrexat ở dạng tự do, tăng độc tính trên hệ tạo máu.

Tương tác ở giai đoạn chuyển hóa: Với các thuốc chuyển hóa khi qua gan, sự tăng hoặc giảm chuyển hóa của một thuốc do thuốc phối hợp gây ra dẫn đến sự thay đổi nồng độ chất hoạt tính trong máu, hậu quả làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính. Enzym chịu trách nhiệm chính cho chuyển hóa thuốc là hệ cytochrom P450 chủ yếu ở microsom gan và tham gia vào chuyển hóa ở pha I.

Có 2 cơ chế tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa là cảm ứng và ức chế.

Theo cơ chế cảm ứng thì một thuốc có thể gây cảm ứng đối với hệ enzym cytocrom P450 dẫn đến tăng tốc độ chuyển hóa của thuốc phối hợp và làm giảm nồng độ thuốc trong máu. Với tương tác thuốc theo cơ chế này, cần lưu ý không chỉ gây giảm hiệu quả của thuốc phối hợp mà còn gây giảm hiệu quả của chính thuốc đó [hiện tượng tự cảm ứng, thường gặp khi sử dụng barbiturat], đặc biệt là hiện tượng tăng nồng độ trở lại khi ngừng thuốc gây cảm ứng dẫn đến tăng độc tính. Các barbiturat, griseofulvin, một số thuốc chống động kinh, rifamycin là những chất gây cảm ứng quan trọng nhất. Thuốc bị ảnh hưởng bao gồm warfarin, các thuốc tránh thai dạng uống…

Theo cơ chế ức chế [kèm hãm] thì một thuốc có thể ức chế hoạt tính của một enzym microsom gan nào đó dẫn đến giảm chuyển hóa của thuốc bị phá hủy bởi enzym này, gây tăng nồng độ và độc tính ở liều thường dùng. Tương tác loại này có tính đặc hiệu, chỉ xảy ra khi 2 thuốc cùng bị chuyển hóa trên một enzym. Ví dụ erythromycin và terfenadin cùng chuyển hóa qua CYP3A4, tác động gây ức chế của erythromycin lên CYP3A4 đã làm tăng nồng độ terfenadin và tăng nguy cơ loạn nhịp thất, chủ yếu gây xoắn đỉnh. Chính do nguy cơ này mà hiện tại terfenadin bị rút khỏi thị trường. Một thuốc có thể là cơ chất, chất cảm ứng hoặc chất ức chế của các isoenzym khác nhau.

Tương tác ở giai đoạn thải trừ: Thải trừ qua thận là giai đoạn cuối cùng trong vòng đời của thuốc trong cơ thể. Tại đây thuốc được lọc qua cầu thận rồi tái hấp thu trở lại một phần và tiếp tục được thải trừ ra ngoài. Tương tác thuốc xảy ra tại thận là do ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu và thải trừ. Khuếch tán thụ động là cơ chế của quá trình tái hấp thu thuốc trở lại máu còn vận chuyển tích cực là cơ thể thải trừ. Những chất làm thay đổi pH nước tiểu [amoni clorid, acid ascorbic, các antacid, các chất chẹn bơm proton…] có thể làm thay đổi tỷ lệ thuốc được tái hấp thu đối với các thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu [các barbiturat, quinin…] dẫn đến tăng nồng độ, kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong cơ thể, gây nguy cơ ngộ độc. Với tương tác qua hệ thống thải trừ nhờ chất mang [carrier], sự cạnh tranh chất mang cũng dẫn đến kết quả tương tự. Hậu quả của tương tác sẽ nguy hiểm nếu chất bị ứ đọng có độc tính cao, ví dụ tương tác giữa probenecid và methotrexat gây tăng kéo dài nồng độ methotrexat, làm tăng độc tính trên hệ tạo máu. Vì bài tiết qua ống thận là con đường thải trừ chính với nhiều thuốc, do đó tương tác loại này có thể gây tăng nguy cơ tai biến do thuốc gây ra.

Một số điểm cần lưu ý

Một cặp phối hợp thuốc có thể gây tương tác không chỉ ở một giai đoạn mà có thể ở các giai đoạn khác nhau trong vòng đời dược động học, hơn nữa có thể đồng thời gặp cả tương tác dược lực học và dược động học.

Tương tác giữa thuốc với thức ăn và đồ uống phần lớn là tương tác xảy ra ở giai đoạn hấp thu. Các thông tin về tương tác loại này là cơ sở để hướng dẫn thời gian uống thuốc so với bữa ăn và các chỉ dẫn về các đồ uống cần tránh khi sử dụng thuốc.

Các tài liệu hướng dẫn sử dụng thuốc chỉ đề cập đến tương tác bất lợi. Các sách tra cứu hoặc phần mềm duyệt tương tác thuốc được chia theo các mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng: nguy hiểm [chống chỉ định] → nghiêm trọng [cân nhắc nguy cơ/ lợi ích khi phối hợp] → thận trọng hoặc chưa rõ hậu quả; trong đó 2 mức có ý nghĩa lâm sàng là mức nguy hiểm [chống chỉ định] và mức nghiêm trọng. Việc phân độ chỉ có tính tương đối vì hậu quả xảy ra khác nhau rất nhiều giữa các người bệnh do ảnh hưởng của lứa tuổi, cơ địa, bệnh mắc kèm, đặc biệt là chức năng của cơ quan bài xuất thuốc là gan và thận.

Cần lưu ý rằng tương tác thuốc công bố trên các tài liệu chỉ đánh giá từng cặp 2 thuốc, kết quả có thể sẽ khác đi nhiều khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Do đó các thông tin về tương tác thuốc chỉ có giá trị tham khảo; quyết định cuối cùng phải căn cứ vào diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm khi điều trị ở người bệnh cụ thể. Các cảnh báo về tương tác thuốc đặc biệt quan trọng với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp và các thuốc cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng [ví dụ thuốc chống đông máu, thuốc chống tăng huyết áp, điều trị đái tháo đường…]. Những người bệnh có nguy cơ cao khi gặp tương tác thuốc là các người bệnh cao tuổi, người bệnh có sự suy giảm chức năng gan và/ hoặc thận.

Tương tác thuốc – thuốc chỉ là một trong nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của người bệnh với điều trị. Nhiệm vụ chủ yếu của người thầy thuốc là xác định tương tác có xảy ra hay không và mức độ ảnh hưởng của nó. Khi thấy có những tác dụng không mong muốn, phải nghĩ đến khả năng gặp tương tác bất lợi. Đánh giá cẩn thận toàn bộ tiền sử dùng thuốc của người bệnh là quan trọng vì khả năng tương tác không chỉ xảy ra với các thuốc có trong đơn mà còn có thể xảy ra do người bệnh dùng các thuốc không kê đơn, dùng thuốc do nhiều thầy thuốc chỉ định.

Bảng tra Tương tác dược động học giai đoạn chuyển hóa – Bảng Flockhart

Bảng này được biên soạn như một công cụ kiểm tra, giảng dạy và tham khảo giả thuyết cho các bác sĩ , dược sỹ và nhà nghiên cứu quan tâm đến tương tác thuốc , cụ thể là tương tác dược động học chuyển hóa thuốc, là kết quả của sự cạnh tranh hoặc tác động lên hệ thống cytochrom P450 của con người.

Bảng này do đội ngũ admin của Pharmog biên dịch và để các đồng nghiệp sử dụng miễn phí , chứa danh sách các loại thuốc trong các cột theo các đồng phân cytochrom P450 cụ thể :

Cytochrom P450  [CYP450] là hệ thống gồm có 50 loại enzymes thuộc nhóm monooxygenase có trong hầu hết các cơ thể sống. Hệ thống enzyme mạnh mẽ này đóng vai trò quan trọng đối với sinh lý  người. Ở động vật và người, enzym này có ở gan, tim, phổi, thận nhưng tập trung chủ yếu ở gan. Thuốc dùng đường uống sau khi được hấp thụ qua ruột non được chuyển đến gan qua tĩnh mạch cửa, quá trình này cho phép gan với sự tham gia của CYP450 là nhóm enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc [ở phase I] có thời gian giải độc các dược chất có hại trước khi chúng được phân phối vào hệ thống tuần hoàn.

Những enzyme chủ lực trong hệ thống CYP450 gồm có CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, C2D6. Trong đó đó CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc, sau đó là  CYP2D6.

TẠI SAO LẠI GỌI LÀ CYP2D6?

CYP = Đồng phân Cytochrom P450

Số 2 = Gia đình đồng dạng

Số 6 = Sản phẩm gene thứ 6 trong gia đình phụ

HOẠT ĐỘNG CỦA CYP450 DIỄN RA NHƯ THẾ NÀO?

Tại phase [I] dưới xúc tác của các enzyme thúc đẩy các phản ứng: oxy hóa, khử hóa và thủy giải chuyển hóa thuốc thành các dẫn xuất phân cực, các phản ứng liên hợp ở phase [II] sẽ tạo thành những chất có cực [không thể hấp thu qua ống thận] dễ tan trong nước và sẽ đào thải ra khỏi cơ thể.

ẢNH HƯỜNG CỦA CÁC CHẤT  LÊN HỆ THỐNG CYP450 SẼ LÀM THAY ĐỔI TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

Nhiều loại thuốc có thể làm tăng hoặc giảm các hoạt động [cảm ứng hoặc ức chế] các CYP450  khác nhau.  Đây là nguyên nhân chính dẫn đến các tương tác thuốc bất lợi, Ví dụ nếu một loại thuốc ức chế   CYP450 sẽ làm cho thuốc thứ hai có thể  tăng nồng độ [hoạt chất ở dạng có hoạt tính] và tích lũy trong cơ thể dẫn đến ngộ độc.  Do đó để hạn chế điều này cần điều chỉnh liều lượng hoặc lựa chọn thuốc khác không ảnh hưởng đến hệ thống CYP450.  Do vậy những thuốc có  khoảng điều trị hẹp cần đặc biệt quan tâm đến loại tương tác này.

Các thuốc cảm ứng enzyme CYP450 sẽ làm tăng chuyển hóa của thuốc khác [Inducers] –> giảm nồng độ thuốc khác.

Các thuốc ức chế enzym CYP450:  làm giảm sự chuyển hóa của một thuốc khác [Inhibitors] –> tăng nồng độ thuốc khác.

VẬY TRA TƯƠNG TÁC CYP450 Ở ĐÂU?

CÁC BẠN CÓ THỂ TRA BẰNG CÁCH CLICK VÀO LINK DƯỚI ĐÂY: BẢNG SỬ DỤNG HOÀN TOÀN MIỄN PHÍ.

VẬY TRA TƯƠNG TÁC NHƯ THẾ NÀO ? 

Ví dụ bệnh nhân của bạn đang dùng Simvastatin , bạn đánh Simvastatin vào ô tìm kiếm ở phần cơ chất  >> nằm ở mục CYP3A4,5,7.

Bệnh nhân của bạn có dùng thêm Clarithromycin, bạn nghi ngờ đây là một chất liên quan tới chuyển hóa có thể gây tương tác, bạn kéo xuống phần chất ức chế và chất cảm ứng có thể dễ dàng tra được clarithromycin nằm ở vùng chất ức chế mạnh CYP3A4,5,7. Tức là có thể làm tăng nồng độ cơ chất Simvastatin  > 5 lần hoặc giảm độ thanh thải Simvastatin >80%. Khi đó rõ ràng nồng độ Simvastatin tăng sẽ dẫn tới nhiều nguy cơ như có thể dẫn đến tăng nguy cơ bệnh về cơ hoặc tiêu cơ vân.

Nếu bạn sử dụng trang web này trong công việc của mình, vui lòng xác nhận nó bằng cách trích dẫn tài liệu tham khảo sau:

Flockhart DA. Tương tác thuốc: Bảng tương tác thuốc Cytochrom P450. Trường đại học Y Indiana [2007].

BỘ Y TẾ [2015], Dược thư Quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ hai, NXB khoa học và kỹ thuật. [trang 95 – 97]